Abstract
Les changements liés à l’âge dans les mitochondries sont associés au déclin de la fonction mitochondriale. Avec l’âge avancé, le volume, l’intégrité et la fonctionnalité de l’ADN mitochondrial diminuent en raison de l’accumulation de mutations et de dommages oxydatifs induits par les espèces réactives de l’oxygène (ROS). Chez les sujets âgés, les mitochondries sont caractérisées par une fonction altérée, telle qu’une capacité d’oxydation réduite, une phosphorylation oxydative diminuée, une production d’ATP réduite, une augmentation significative de la génération de ROS et une défense antioxydante diminuée. La biogenèse mitochondriale décline avec l’âge en raison d’altérations de la dynamique mitochondriale et de l’inhibition de la mitophagie, un processus d’autophagie qui élimine les mitochondries dysfonctionnelles. Les anomalies liées à l’âge dans le contrôle de la qualité mitochondriale affaiblissent et altèrent encore plus la fonction mitochondriale. Dans les tissus âgés, l’apoptose médiée par les mitochondries contribue à une augmentation du pourcentage de cellules apoptotiques. Cependant, la mise en œuvre de stratégies telles que la restriction calorique et l’entraînement physique régulier peut retarder le vieillissement mitochondrial et atténuer le phénotype lié à l’âge chez l’homme.
1. Introduction
On pense que le dysfonctionnement mitochondrial, y compris la diminution de la capacité oxydative et l’augmentation des dommages oxydatifs, contribue substantiellement au vieillissement biologique. Un impact fondamental des mitochondries sur le vieillissement a été suggéré il y a plusieurs décennies. Un concept considère le vieillissement comme le résultat d’une accumulation de dommages aux biomolécules due à la production excessive d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) hautement toxiques. Ce concept a été développé sous le nom de théorie mitochondriale du vieillissement, car les mitochondries sont les principaux producteurs de ROS dans la cellule. Selon cette théorie, avec l’âge, les mitochondries accumulent les dommages induits par les ROS et deviennent dysfonctionnelles. Avec le temps, la fonction des cellules décline, entraînant le vieillissement et la mort subséquente. Ce concept a été soutenu par un nombre croissant de données expérimentales provenant de modèles animaux. Par exemple, les souris développées pour présenter des taux élevés de mutation de l’ADN mitochondrial (ADNmt) (appelées souris mutantes ADNmt) présentaient des phénotypes de vieillissement avancé. D’autre part, de nombreuses études récentes ont également fourni des données contredisant cette théorie. Par exemple, le knock-out des gènes de la superoxyde dismutase n’a pas affecté la durée de vie de Caenorhabditis elegans . En effet, le rôle des mitochondries dans le vieillissement semble être très complexe.
Les mitochondries sont des organites subcellulaires auto-autonomes principalement responsables de la génération d’énergie et de la synthèse d’ATP. En outre, les mitochondries jouent un rôle essentiel dans le métabolisme des acides aminés et des lipides et dans la régulation de l’apoptose. Les mitochondries possèdent leur propre ADN, mais celui-ci ne code que pour 1 % des quelque 1 000 protéines mitochondriales. La grande majorité des protéines mitochondriales sont codées par l’ADN nucléaire et sont transportées vers les mitochondries depuis le cytoplasme. Le nombre et la masse des mitochondries peuvent changer en raison de processus dynamiques tels que la fission et la mitophagie. La mitophagie est une forme spécifique d’autophagie qui est nécessaire pour dégrader les mitochondries dysfonctionnelles ou endommagées .
Dans cette revue, nous examinons brièvement les principaux changements dans la fonction et la dynamique des mitochondries qui les rendent dysfonctionnelles et contribuent au vieillissement.
2. Changements dans l’ADN mitochondrial dans le vieillissement
La théorie mitochondriale du vieillissement est basée sur le fait que l’ADN mitochondrial (ADNmt) a un taux de mutation plus élevé et un mécanisme de réparation moins efficace par rapport à l’ADN nucléaire. Le taux de mutation de l’ADNmt est jusqu’à 15 fois plus élevé que celui de l’ADN nucléaire. En effet, l’accumulation de mutations dans l’ADNmt peut atteindre un seuil critique et provoquer des effets néfastes, notamment dans les mitochondries où les composants de la chaîne respiratoire qui fonctionnent mal ou qui sont endommagés doivent être remplacés. Les mutations de l’ADNmt qui modifient l’expression des complexes de phosphorylation oxydative (OxPhos) peuvent entraîner un dysfonctionnement mitochondrial et une génération accélérée de ROS. Le développement de la souris mutante ADNmt, un animal avec une polymérase γ ADNmt mutée, a mis en évidence le fort potentiel des mutations de l’ADNmt dans le vieillissement. Ces souris présentaient un mécanisme défectueux dans leur relecture de l’ADNmt pendant la réplication, ce qui a entraîné la génération d’un grand nombre de nouvelles mutations et le développement de phénotypes de vieillissement prématuré . Selon le concept de « cercle vicieux », les mutations de l’ADNmt s’accumulent de manière exponentielle et devraient être associées à une forte augmentation de la production de ROS. Cependant, les expériences menées sur des souris mutatrices de l’ADNmt ont montré une progression linéaire de l’accumulation des mutations de l’ADNmt au cours de la vie. Aucune modification significative de la production de ROS et de l’activité des enzymes antioxydantes n’a été observée chez les souris mutantes à ADNmt par rapport aux animaux normaux. En effet, ces résultats compromettent sérieusement la théorie du « cercle vicieux » qui suggère que les mutations de l’ADNmt et l’altération de la production d’OxPhos, mais pas de ROS, sont principalement responsables du vieillissement prématuré chez les souris mutatrices de l’ADNmt.
En outre, en raison de la proximité immédiate des composants de la chaîne respiratoire produisant des ROS et de l’absence d’histones, l’ADNmt est très exposé aux dommages oxydatifs. Dans les hépatocytes de rat, la quantité de 8-hydroxydéoxyguanosine, un marqueur de dommages oxydatifs de l’ADN, était 16 fois plus élevée dans l’ADNmt que dans l’ADN nucléaire. Dans les muscles squelettiques et le foie des rats, des réductions substantielles liées à l’âge du nombre de copies d’ADNmt ont été observées. Ces résultats suggèrent que la quantité et l’intégrité de l’ADNmt peuvent diminuer avec l’âge et conduire à une expression aberrante des protéines de la chaîne de transport d’électrons, altérant ainsi le mécanisme de l’OxPhos .
3. Production de ROS mitochondriaux et vieillissement
La chaîne de transport d’électrons située dans la membrane mitochondriale interne se compose de quatre complexes protéiques et est couplée à l’ATP synthase, une enzyme productrice d’ATP. Les ROS sont considérés comme des sous-produits indésirables et toxiques du système de transport d’électrons mitochondrial.
En raison de leur extrême réactivité, les ROS semblent être un médiateur majeur des dommages cellulaires associés à l’âge. Les ROS peuvent également agir comme des molécules de signalisation . Il est intéressant de noter que de faibles doses de ROS pourraient en fait favoriser la longévité, alors que des doses élevées, au contraire, raccourcissent la durée de vie de C. elegans. Une augmentation paradoxale de la longévité a été observée chez les mutants de la respiration mitochondriale de C. elegans à des niveaux élevés de ROS. Il a été démontré que les ROS activent le facteur 1 induit par l’hypoxie (HIF-1), un facteur de transcription associé à une durée de vie prolongée. Il a été démontré qu’une inhibition légère de la respiration mitochondriale prolonge la durée de vie chez de nombreuses espèces telles que C. elegans, la drosophile et les souris, ce qui suggère qu’une augmentation de la longévité par une suppression modérée de la respiration mitochondriale est préservée sur le plan évolutif.
Les enzymes antioxydantes impliquées dans l’inactivation des ROS fournissent une protection contre le stress oxydatif. En effet, des défauts dans l’activité des enzymes antioxydantes mitochondriales peuvent augmenter le stress oxydatif. Les souris contenant un transgène d’une enzyme antioxydante mitochondriale telle que la superoxyde dismutase dépendante du Mn (Mn-SOD) ou la catalase ont montré une longévité accrue tandis que les souris dépourvues de Mn-SOD sont mortes d’une mort prématurée associée à un dysfonctionnement mitochondrial sévère et à une neurodégénération . Les souris déficientes en p66shc, une protéine impliquée dans la production mitochondriale de ROS indépendamment du mécanisme OxPhos, ont montré une résistance avancée au stress oxydatif et une augmentation de la durée de vie de 30% .
Les changements enzymatiques peuvent affecter la capacité oxydative mitochondriale et la synthèse d’ATP. Chez l’homme, la capacité de production d’ATP diminue de 8% par décennie . De même, on a constaté chez les personnes âgées une réduction de 1,5 fois de la capacité oxydative par volume mitochondrial et une réduction de 1,5 fois par volume musculaire . Le déclin de la fonction mitochondriale dépendant de l’âge peut résulter d’une faible activité physique car lorsque l’activité physique est comparée entre des personnes âgées et des jeunes, la plupart des études n’ont pas réussi à trouver de corrélations significatives entre l’âge, la respiration mitochondriale et le flux d’ATP .
4. Changements dépendant de l’âge dans la dynamique mitochondriale
La dynamique mitochondriale comprend le mouvement des mitochondries le long du cytosquelette, la régulation de l’architecture mitochondriale et la connectivité médiée par les événements de fusion/fission . Ce réseau dynamique est essentiel au maintien de fonctions mitochondriales normales et participe à des processus fondamentaux, dont le vieillissement. La biogenèse mitochondriale est l’expansion des mitochondries par des mécanismes impliquant la croissance (augmentation de la masse mitochondriale) et la division (augmentation du nombre de mitochondries).
Avec l’âge avancé, il a été démontré que la densité mitochondriale dans le muscle squelettique diminue progressivement et peut suggérer une diminution de la biogenèse mitochondriale. Le déclin de la biogenèse mitochondriale peut résulter d’une réduction liée à l’âge des niveaux de PGC-1α, un régulateur clé de la biogenèse . Chez les souris âgées, la surexpression de PGC-1α dans les muscles squelettiques a été associée à une réduction de la sarcopénie et à une amélioration de la fonction mitochondriale .
L’équilibre altéré entre les événements de fission et de fusion peut également être lié au déclin de la biogenèse mitochondriale dépendant de l’âge. La fission est importante pour le maintien de la qualité et de l’intégrité des mitochondries puisqu’elle est impliquée dans la sélection des mitochondries dysfonctionnelles. Les mitochondries défectueuses ne fonctionnent pas correctement et ont une capacité d’oxydation altérée avec une production accrue de ROS. Ces mitochondries sont éliminées sélectivement par la mitophagie, un système d’autophagie-lysosome qui dégrade les mitochondries dysfonctionnelles par fusion avec les lysosomes. Avec l’âge, on a observé un déclin de la mitophagie. Ce déclin est associé à une accumulation de mitochondries endommagées, à un stress oxydatif avancé et à une apoptose accrue .
5. Voie apoptotique mitochondriale et vieillissement
L’apoptose médiée par les mitochondries est induite en réponse à des stimuli proapoptotiques ou en cas de défaillance sévère de l’OxPhos. En bref, un mécanisme d’apoptose mitochondriale dépendant des caspases s’accompagne de la libération de cytochrome c et d’autres facteurs par les mitochondries, ce qui déclenche ensuite l’activation d’une cascade d’événements apoptotiques irréversibles médiés par les caspases. Dans la voie indépendante des caspases, la libération de l’endonucléase G et du facteur induisant l’apoptose (AIF) par les mitochondries conduit à la dégradation de l’ADN nucléaire .
Il a été démontré que l’apoptose augmente de manière significative avec l’âge, comme le reflète un gain dépendant de l’âge dans le pourcentage de cellules apoptotiques et une augmentation significative de la voie proapoptotique indépendante des caspases chez les rats âgés et les personnes âgées . Comme aucun changement significatif dans l’expression des caspases chez les sujets âgés n’a été observé , il est peu probable que le mécanisme dépendant des caspases soit activé avec l’âge avancé.
6. Altérations génétiques et structurelles des mitochondries dans l’athérogenèse
L’augmentation de l’âge est bien connue comme un facteur de risque indépendant pour le développement de l’athérosclérose , et, par conséquent, selon un point de vue bien établi, l’athérosclérose peut être considérée comme une maladie du vieillissement . Le vieillissement vasculaire prématuré ou accéléré et l’athérosclérose peuvent être associés à un dysfonctionnement des mitochondries .
Il est bien connu qu’en pathologie humaine, un certain nombre de maladies sont associées à des mutations somatiques du génome mitochondrial (ADNmt) . Même si le dysfonctionnement mitochondrial conduit à un stress oxydatif accru, le rôle des mutations mitochondriales dans l’athérosclérose n’a pas reçu beaucoup d’attention jusqu’à présent . Dans une étude récente, nous avons analysé l’association de la variation génétique mitochondriale avec la gravité de l’athérosclérose carotidienne (évaluée par l’épaisseur intima-média carotidienne (cIMT) et la présence d’une maladie coronarienne (CHD)) et avons constaté que l’hétéroplasmie pour plusieurs mutations de l’ADNmt dans les leucocytes, notamment les mutations C3256T, T3336C, G12315A, G13513A, G14459A, G14846A et G15059A, étaient significativement associées à la fois à la gravité de l’athérosclérose carotidienne et à la présence d’une maladie coronarienne. L’analyse au microscope électronique des lésions athérosclérotiques a également révélé une grande variabilité de l’aspect ultrastructural des mitochondries dans les lésions athérosclérotiques de l’aorte humaine par rapport à l’aspect des mitochondries dans les parties normales de l’intima aortique (Figure 1) . Ceci nous a incité à émettre l’hypothèse que les variations structurelles de l’apparence des mitochondries pourraient refléter l’existence de mutations somatiques dans le génome mitochondrial humain, ce qui pourrait être un facteur déterminant dans le développement des lésions athérosclérotiques. Pour tester cette hypothèse, nous avons comparé les niveaux d’hétéroplasmie pour plusieurs mutations mitochondriales précédemment proposées pour être associées à différents types de lésions athérosclérotiques. Les homogénats d’intima aortiques non affectés et les plaques lipofibreuses d’aortes humaines ont été comparés pour révéler le niveau moyen d’hétéroplasmie pour les mutations A1555G, C3256T, T3336T, G12315A, G14459A et G15059A du génome mitochondrial humain . Il a été constaté qu’au moins quatre mutations du génome mitochondrial, à savoir A1555G dans le gène MT-RNR1, C3256T dans le gène MT-TL1, G12315A dans le gène MT-TL2 et G15059A dans le gène MT-CYB, ont une prévalence et une valeur moyenne significativement plus élevées dans les plaques lipofibreuses que dans l’intima non athérosclérotique. Les résultats selon lesquels les mutations somatiques dans le génome mitochondrial sont associées au développement de l’athérosclérose devraient encourager une exploration plus approfondie du concept selon lequel l’hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial pourrait être utilisée comme biomarqueur de l’athérogenèse.
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Différentes apparences ultrastructurales des mitochondries dans l’intima aortique ((a)-(f)). (a) Aspect typique d’une mitochondrie dans une aorte grossièrement normale. (b) Une mitochondrie avec des cristaux bien définis et des membranes environnantes bien préservées dans une plaque lipofibreuse. ((c)-(f)) Variantes structurelles et altérations destructives des cristaux de mitochondries dans des plaques lipofibreuses. Dans ((c)-(f)), la formation de structures semblables à des vacuoles dans les zones de matrice oedémateuse des mitochondries est indiquée par des flèches. ((a)-(f)) Échelles de microscopie électronique = 200 nm (réimprimé de Atherosclerosis ; Sobenin et al. Changes of mitochondria in atherosclerosis : possible determinant in the pathogenesis of the disease 2013 ; 227 : 283-288 , avec la permission d’Elsevier).
7. Contrôle de la qualité mitochondriale et vieillissement
Les mitochondries possèdent un certain nombre d’enzymes spécifiques comme les chaperons, les protéases et la méthionine réductase pour replier et éliminer les protéines mal repliées . Chez le champignon à courte durée de vie Podospora anserina, la délétion de la protéase mitochondriale PaLon1 impliquée dans le contrôle de la qualité des protéines entraîne une réduction significative de la durée de vie, tandis que la surexpression de PaLon1 n’affecte pas la longévité du champignon mais est associée à une bonne santé prolongée et à une meilleure fonction mitochondriale. La protéase mitochondriale Lon est responsable de la dégradation des protéines oxydées et il est suggéré que sa dérégulation contribue au vieillissement et aux maladies liées à l’âge. Ainsi, le bon fonctionnement du système de contrôle de la qualité associé à la mitochondrie peut être associé à la longévité ou du moins prolonger la durée de vie en bonne santé.
Les mitochondries contribuent au système cellulaire du contrôle de la qualité des protéines associé à l’ubiquitination et à la dégradation dépendante des protéases des protéines non repliées en dégradant les protéines cytosoliques situées au niveau de la membrane mitochondriale externe . En général, il a été démontré que l’activité du système ubiquitine-protéase diminue avec l’âge chez les mammifères . Cependant, l’expression de certains composants de ce système, tels que les protéases spécifiques de l’ubiquitine et certaines sous-unités du protéasome, est régulée à la hausse avec le vieillissement, tandis que les niveaux d’autres composants restent inchangés ou diminuent. Dans les muscles de rats âgés, l’expression des protéines associées au protéasome a augmenté et les niveaux de protéasomes 26S se sont avérés être 2 à 3 fois plus élevés que ceux des animaux adultes. En effet, l’activation du système ubiquitine-protéase en fonction de l’âge peut contribuer à une dégradation accrue des protéines myofibrillaires et à l’atrophie musculaire liée à l’âge. Le rôle spécifique de la dégradation des protéines associées aux mitochondries dans le vieillissement n’est pas complètement compris et doit être caractérisé.
8. Conclusion
Il est clair qu’un rôle des mitochondries dans le vieillissement est plus compliqué que ce que suggère la théorie mitochondriale du vieillissement. De multiples changements dans la fonction, la structure, la distribution et la dynamique des mitochondries contribuent au vieillissement ou aux caractéristiques liées à l’âge. Des études menées sur des organismes modèles tels que la levure, C. elegans, la drosophile et la souris ont montré que la suppression et la stimulation de la fonction mitochondriale peuvent prolonger la durée de vie. Par exemple, il a été démontré que la régulation négative de la signalisation mTOR, associée à une synthèse protéique et à une croissance cellulaire accrues, augmentait la longévité dans des organismes modèles en améliorant l’efficacité mitochondriale et la consommation d’énergie. La figure 2 décrit la conséquence des mécanismes/facteurs par lesquels la restriction calorique peut améliorer la fonction mitochondriale, retarder le vieillissement mitochondrial et étendre la longévité.
Mécanismes par lesquels la restriction calorique peut améliorer la fonction mitochondriale, retarder le vieillissement mitochondrial, et étendre la longévité. La restriction calorique (RC) déclenche plusieurs voies qui peuvent conduire à une longévité accrue via la stimulation de la fonction mitochondriale. Le premier mécanisme comprend l’induction de la sirtuine-1 (SIRT1), une protéine désacétylase qui active à son tour le coactivateur-α du récepteur-γ activé par les proliférateurs de peroxysomes (PGC-1α). PGC-1α est un facteur de transcription impliqué dans l’activation de gènes dont les produits sont impliqués dans la biogenèse et la respiration mitochondriales. CR inhibe également la signalisation de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) associée à une augmentation de l’activité de la protéine de liaison du facteur d’initiation de la traduction eucaryote 4E (4E-BP) qui stimule la traduction des gènes codant pour les composants respiratoires mitochondriaux. Chez C. elegans, la RC active le facteur nucléaire lié au facteur 2 de l’érythroïde (NRF2) qui régule l’expression de plusieurs gènes antioxydants et peut donc allonger la durée de vie de C. elegans par la réduction du stress oxydatif et l’amélioration de la respiration mitochondriale.
En conséquence, la restriction calorique (RC) qui implique généralement de consommer 20 à 40% de calories en moins que la normale a été suggérée comme une intervention prometteuse pour augmenter la durée de vie médiane et maximale chez les humains . Dans un essai CALERIE basé sur une restriction calorique de 25 %, il a été démontré que les patients soumis à la restriction calorique présentaient moins de dommages à l’ADNmt, un contenu d’ADNmt plus important et une expression accrue de certaines enzymes antioxydantes, ce qui suggère que la restriction calorique améliore la fonction mitochondriale et retarde le vieillissement mitochondrial en réduisant le stress oxydatif. L’augmentation de l’expression de plusieurs protéines impliquées dans la biogénèse mitochondriale telles que PGC-1α, Tfam et SIRT1 a été rapportée chez les patients CR par rapport aux contrôles . En résumé, la RC réduit le stress oxydatif et améliore la biogenèse mitochondriale afin de produire des mitochondries plus efficaces dans la production d’ATP, ayant une capacité oxydative optimale et générant moins de ROS.
L’entraînement à l’exercice seul ou en combinaison avec la RC peut également représenter une stratégie efficace pour retarder le vieillissement mitochondrial et le dysfonctionnement lié à l’âge chez l’homme par des mécanismes stimulant la biogenèse mitochondriale et la capacité oxydative et améliorant le contrôle de la qualité des protéines . Il existe des preuves solides que l’entraînement physique peut optimiser la fonction mitochondriale chez les personnes âgées. Il a été démontré que l’exercice, combiné à un régime pauvre en glucides (glycogène), augmente l’expression de PGC-1α et optimise la capacité oxydative des muscles squelettiques humains . Dans l’essai CALERIE, l’association de la RC à un entraînement physique a permis de réduire de 38 % le risque estimé de maladie cardiovasculaire, une pathologie importante associée à l’âge, par rapport aux témoins . En effet, une activité physique accrue ou même simplement l’adoption d’habitudes de style actif peut clairement réduire le taux de déclin mitochondrial et atténuer le phénotype lié à l’âge.
Conflit d’intérêts
Les auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.
Remerciements
Les auteurs souhaitent remercier le ministère de l’Éducation et des Sciences de la Fédération de Russie et l’École des sciences médicales de l’Université de Nouvelle-Galles du Sud, Sydney, pour le soutien de leurs travaux.