G&H Les niveaux de vitamine D affectent-ils la progression de la fibrose ou le développement de la cirrhose chez les patients atteints de maladie hépatique chronique ?
IB Dans une étude récente, mes coauteurs et moi-même avons constaté que les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) présentaient des taux sériques réduits de 25-hydroxy vitamine D – la forme biologiquement active de la vitamine D – par rapport aux sujets sans NAFLD (14,8±9,2 ng/mL contre 20,5±9,7 ng/mL, respectivement ; P<.001). D’autres recherches ont montré que les niveaux de vitamine D sont en corrélation avec la sévérité de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et de la NAFLD de manière dose-dépendante.
En général, les patients qui ont une carence en vitamine D ont un plus grand degré d’inflammation et de fibrose hépatique, et ils ont probablement une progression plus rapide de la fibrose. Chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) et présentant une cirrhose apparentée, la présence d’une carence en vitamine D augmente en même temps que la gravité du dysfonctionnement hépatique. En revanche, des taux suffisants de vitamine D (>50 nmol/L) diminuent l’occurrence d’une progression rapide de la fibrose chez les patients atteints d’hépatite C chronique (VHC).
G&H Comment la vitamine D modifie-t-elle la progression de la maladie chez les patients atteints de maladie hépatique chronique ?
IB Il existe plusieurs mécanismes potentiels par lesquels la vitamine D peut influencer le degré d’inflammation hépatique et/ou la progression de la fibrose chez les patients atteints de maladie hépatique. Premièrement, des études ont montré que la vitamine D agit comme un immunomodulateur, affectant à la fois l’immunité innée et adaptative. Des données expérimentales démontrent que les rats présentant une carence sévère en vitamine D ont des niveaux plus élevés d’ARN messager hépatique pour plusieurs marqueurs inflammatoires – tels que les récepteurs Toll-like (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, la résistine, l’interleukine (IL)-1β, IL-4 et IL-6 – et pour le marqueur de stress oxydatif, l’hème oxygénase-1, par rapport aux rongeurs ayant une carence en vitamine D. De plus, le di-hydroxylatome de la vitamine D est un marqueur de l’inflammation hépatique. De plus, la forme active di-hydroxylée de la vitamine D, appelée 1a,25(OH)2D, a un effet antiprolifératif sur l’immunité adaptative. Elle inhibe la prolifération des lymphocytes T helper de type 1 (Th1), réduisant ainsi la production d’interféron-g et d’IL-2, diminuant l’activation des macrophages et faisant pencher la balance vers un phénotype T helper de type 2, associé à une production accrue d’IL-4, IL-5 et IL-10. En outre, la 1a,25(OH)2D augmente les cellules T régulatrices, renforce la sécrétion d’IL-10 et diminue la libération par les cellules dendritiques d’IL-12 (une cytokine essentielle au développement de Th1).
Deuxièmement, plusieurs études ont montré que la vitamine D inhibe la réplication du VHC de manière dose-dépendante, ce qui pourrait expliquer l’amélioration des taux de réponse virologique soutenue (RVS) qui a été observée lorsque la vitamine D est ajoutée au traitement antiviral.
Enfin, de faibles taux sériques de vitamine D sont associés à une expression plus élevée du gène de la résistine hépatique, à une régulation à la hausse des gènes inflammatoires et du stress oxydatif hépatiques, et à une résistance à l’insuline, cette dernière étant un élément clé de la pathogenèse et de la progression de la NASH et de la NAFLD.
G&H Pourriez-vous commenter brièvement certaines des études clés qui ont montré une association entre les niveaux de vitamine D et les maladies chroniques du foie ?
IB La littérature sur la vitamine D et les maladies chroniques du foie est vaste. Les premiers résultats dans ce domaine concernaient la prévalence élevée de la carence en vitamine D chez les personnes atteintes de différents types de maladies hépatiques auto-immunes, comme l’hépatite auto-immune. Par la suite, des études ont démontré que la carence en vitamine D est présente chez environ un tiers des personnes atteintes de maladies chroniques du foie. En outre, on a constaté que le statut de base en vitamine D influençait l’incidence du rejet après une transplantation hépatique.
Plus récemment, une association entre les niveaux de vitamine D et la NASH a été observée chez les adultes et les enfants. Enfin, mes coauteurs et moi-même avons récemment démontré que l’expression du récepteur de la vitamine D (VDR) sur les cellules hépatiques était significativement réduite chez les patients atteints de NASH ou de CHC par rapport aux sujets sans maladie hépatique. Nous avons également constaté que l’expression du VDR dans le foie est inversement corrélée à la gravité de l’inflammation et de la fibrose hépatiques.
G&H Comment les polymorphismes du VDR influent-ils sur l’efficacité de la supplémentation en vitamine D chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique ?
IB Le génotype AA du polymorphisme CYP27B1 est associé à des taux de RVS plus élevés et à des taux sériques de vitamine D plus élevés chez les patients infectés par le VHC de génotype 1. Comme CYP27B1 code pour la 1α-hydroxylase, l’enzyme nécessaire à la bioactivation de la 25(OH)D3
en 1,25(OH)2D3 (calcitriol), cette découverte met en évidence la façon dont la forme active de la vitamine D est directement impliquée dans l’influence de la réponse au traitement par interféron pégylé et ribavirine chez les patients atteints de CHC. En revanche, l’haplotype VDR bAt et le génotype CC de l’allèle Apal sont associés à une progression rapide de la fibrose et à la cirrhose. Ces données suggèrent que la prédisposition génétique à une progression et un pronostic plus mauvais de la maladie hépatique chronique peut être médiée par l’activité de la vitamine D, entre autres, telle qu’exprimée par la présence et/ou la fonction d’un VDR spécifique.
Malgré le manque de données concernant l’effet de la supplémentation en vitamine D sur le pronostic des maladies hépatiques, des preuves montrent que différents polymorphismes mononucléotidiques dans le gène codant pour le VDR peuvent influencer les réponses cliniques à la supplémentation en vitamine D dans différents contextes. En particulier, une étude récente de Jain et de ses collègues a démontré que la supplémentation en vitamine D produisait des améliorations plus importantes de la sensibilité à l’insuline chez les femmes présentant le génotype FokI Ff par rapport à celles présentant le génotype FokI FF.
G&H Quelle est la dose de vitamine D appropriée pour les patients atteints de maladies hépatiques chroniques qui prennent des suppléments ?
IB Il n’y a toujours pas de consensus concernant les niveaux cibles optimaux de vitamine D et les stratégies de dosage. Actuellement, je mène une étude dans laquelle les patients reçoivent une dose de 2 000 unités de vitamine D par jour. Cette dose a également été utilisée dans des études montrant une amélioration des taux de RVS lorsque la vitamine D était ajoutée au traitement par interféron chez des patients atteints d’une infection par le VHC, ainsi que dans des études sur des patients souffrant de maladies cardiovasculaires ou de résistance à l’insuline.
Bien que je pense que 2 000 unités par jour soit raisonnable, les patients atteints de maladies du foie peuvent avoir besoin de doses plus élevées afin d’atteindre des taux sériques de 25-hydroxy vitamine D supérieurs à 20 ng/mL. Certaines études de la littérature suggèrent que des doses quotidiennes raisonnables seraient de 4 000 unités de vitamine D par jour pour les personnes de la population générale présentant une carence grave en vitamine D (<10 ng/mL) et de 2 000 unités par jour pour celles présentant une insuffisance en vitamine D (10-20 ng/mL). La dose recommandée de vitamine D pour les adultes en bonne santé est de 800 à 1 000 unités par jour, mais la vitamine D peut apporter des bénéfices à des doses plus élevées que celles traditionnellement recommandées. Dans une étude réalisée en 2006, des chercheurs ont examiné l’association entre les taux de 25-hydroxy vitamine D et divers résultats de santé, notamment la densité minérale osseuse, la fonction des membres inférieurs, la santé dentaire, le risque de chute, le risque de fracture et le risque de cancer colorectal ; cette étude a révélé que les concentrations sériques de vitamine D supérieures à 30 ng/mL étaient les plus bénéfiques. Pour qu’au moins 50 % de la population atteigne ce niveau, tous les adultes auraient besoin d’une supplémentation en vitamine D d’au moins 1 000 unités.
G&H Quels sont les effets indésirables possibles d’une supplémentation en vitamine D ?
IB La vitamine D est normalement relativement sûre car elle est stockée dans le tissu adipeux et est libérée en équilibre avec la concentration de vitamine D dans le sérum. Cependant, des effets indésirables peuvent survenir dans de rares cas. Plus précisément, la toxicité de la vitamine D peut augmenter le taux de calcium dans le sérum et l’urine, et une légère toxicité de la vitamine D peut être associée à une soif excessive, un goût métallique dans la bouche, un manque d’appétit, une perte de poids, des démangeaisons de la peau, des vomissements, de la diarrhée et de la constipation. Pour prévenir ces effets indésirables, les compléments alimentaires ne doivent être pris que sous la surveillance d’un professionnel de santé.
G&H Compte tenu du bénéfice potentiel de la vitamine D, la supplémentation est-elle recommandée pour les patients atteints d’une maladie hépatique chronique ?
IB Bien qu’un certain nombre d’études suggèrent que la vitamine D et ses métabolites peuvent entrer en synergie avec le traitement par interféron pour inhiber directement la réplication du VHC in vitro, la supplémentation en vitamine D n’a pas encore été approuvée comme thérapie pour les maladies hépatiques. En outre, aucun essai contrôlé randomisé sur la supplémentation en vitamine D chez les patients atteints de NASH ou de NAFLD n’a été publié à ce jour, de sorte que le bénéfice de la vitamine D dans cette population reste inconnu.
G&H Pensez-vous que la supplémentation en vitamine D sera recommandée pour les patients atteints de maladies chroniques du foie à l’avenir ?
IB Oui, la supplémentation en vitamine D sera probablement recommandée à l’avenir, au moins pour certains groupes de patients. Pour les patients infectés par le VHC, la littérature suggère que la supplémentation en vitamine D peut aider les patients à atteindre la RVS, et ce bénéfice semble être sans risque pour le patient. En outre, des données ont montré que les niveaux de vitamine D peuvent prédire le rejet après une transplantation hépatique chez les patients infectés par le VHC.
En raison du manque de données concernant la supplémentation en vitamine D chez les patients atteints de NAFLD ou de NASH, nous ne savons pas si la supplémentation en vitamine D peut améliorer la stéatose chez les patients atteints de maladie métabolique ou si la supplémentation en vitamine D peut arrêter la progression de la NAFLD vers la NASH. Des essais évaluant la supplémentation en vitamine D dans cette population sont en cours, mais les résultats de ces études ne sont pas encore disponibles.
G&H Outre son rôle dans le traitement des maladies hépatiques chroniques, la supplémentation en vitamine D pourrait-elle être bénéfique pour les patients souffrant d’autres pathologies ?
IB Oui, la vitamine D joue un rôle crucial dans la régulation du calcium et du métabolisme osseux, et elle est connue pour prévenir l’ostéoporose, le rachitisme et l’ostéomalacie. Des études explorent également si la vitamine D peut jouer un rôle à la fois dans la prévention des maladies cardiovasculaires et dans la réduction de la résistance à l’insuline ; cette association est explorée dans des conditions telles que le syndrome métabolique, le diabète de type 2 et l’obésité.
Lecture suggérée
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