Les gens comptent sur la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour s’assurer que les médicaments et les produits biologiques qu’ils utilisent ont été prouvés sûrs et efficaces. Les essais cliniques sont menés pour démontrer que les nouveaux produits médicaux offrent un équilibre positif entre les avantages et les risques.
Qu’est-ce que les paramètres d’un essai clinique ?
Les paramètres d’un essai clinique mesurent les résultats de l’essai. Lorsqu’un essai évalue l’efficacité d’un nouveau produit médical ou une nouvelle utilisation d’un produit approuvé, les investigateurs peuvent choisir des critères d’évaluation qui mesurent directement le résultat clinique qu’ils veulent étudier. Ils peuvent également choisir un critère qui est un substitut, ou « substitut », du résultat qu’ils veulent étudier:
- Les résultats cliniques mesurent directement si les personnes participant à un essai se sentent ou fonctionnent mieux, ou vivent plus longtemps. Le bénéfice ou le bénéfice probable d’une thérapie, mesuré par les résultats cliniques (par exemple, l’amélioration des symptômes), est évalué pour déterminer s’il l’emporte sur les effets indésirables (par exemple, les lésions hépatiques induites par les médicaments).
- Des critères de substitution peuvent être utilisés à la place des résultats cliniques dans certains essais cliniques. Par exemple, les critères de substitution sont utilisés lorsque les résultats cliniques, comme les accidents vasculaires cérébraux, pourraient prendre beaucoup de temps à étudier, ou dans les cas où le bénéfice clinique de l’amélioration du critère de substitution, comme le contrôle de la pression artérielle, est bien compris. Ils sont également utilisés dans les cas où il serait contraire à l’éthique de mener une étude sur le critère d’évaluation clinique. Avant qu’un critère de substitution puisse être accepté à la place d’un résultat clinique, il faut accumuler de nombreuses preuves, y compris des preuves provenant d’études épidémiologiques et d’essais cliniques. En général, des essais cliniques sont nécessaires pour montrer que le critère de substitution peut être utilisé pour prédire, ou être corrélé avec, un bénéfice clinique dans un contexte d’utilisation. Les critères de substitution qui ont fait l’objet de ces tests approfondis sont appelés critères de substitution validés et sont acceptés par la FDA comme preuve d’un bénéfice. Entre 2010 et 2012, la FDA a approuvé 45 % des nouveaux médicaments sur la base d’un critère de substitution. Parfois, les critères de substitution peuvent soutenir une approbation accélérée avec moins de preuves, lorsqu’ils sont « raisonnablement susceptibles de prédire un bénéfice clinique », comme décrit ci-dessous.
Pourquoi les critères de substitution sont-ils importants pour le développement de produits médicaux ?
Lorsqu’un critère de substitution prédit clairement un effet bénéfique grâce à des études appropriées, son utilisation permet généralement des programmes de développement de médicaments plus efficaces. Par exemple, de nombreux essais cliniques, utilisant une gamme de médicaments différents pour abaisser la pression artérielle, ont démontré que la réduction de la pression artérielle systolique réduisait le risque d’accident vasculaire cérébral. Par conséquent, la mesure de la réduction du critère de substitution de la pression artérielle systolique peut remplacer le résultat clinique de l’AVC, et les essais cliniques ciblant la réduction du risque d’AVC peuvent être menés plus rapidement dans des populations plus petites en utilisant ce critère de substitution validé.
Qu’est-ce qu’un biomarqueur ?
Certains critères de substitution constituent une petite sous-classe de biomarqueurs. Plus généralement, un biomarqueur est une caractéristique définie qui est mesurée objectivement comme un indicateur des processus biologiques normaux, des processus pathologiques ou des réponses à une exposition ou à une intervention, y compris les interventions thérapeutiques.1,2 Dans un contexte de développement de médicaments, les biomarqueurs peuvent être utilisés à plusieurs fins différentes, telles que l’identification des patients pour l’inscription à un essai clinique, la surveillance de la sécurité d’une thérapie ou la découverte si un traitement a l’effet souhaité sur le corps.
Il existe de nombreux types différents (par ex, caractéristiques moléculaires, histologiques, radiographiques ou physiologiques), classes (par exemple, réponse d’efficacité, sécurité, diagnostic)1, et utilisations des biomarqueurs (par exemple, enrichissement, prédictif, pronostic), y compris l’utilisation comme résultats pour les essais cliniques afin de soutenir les approbations de médicaments et de produits biologiques.
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Qu’est-ce que la qualification des biomarqueurs ?
De nombreux biomarqueurs utilisés aujourd’hui ont été développés pour être utilisés avec une maladie spécifique ou dans le cadre du programme de développement d’un médicament spécifique. Le programme de qualification des biomarqueurs a été établi pour soutenir le travail de la FDA avec des parties prenantes externes pour développer des biomarqueurs qui aident au processus de développement des médicaments. Grâce à ce programme, les développeurs de biomarqueurs peuvent demander la qualification réglementaire d’un biomarqueur pour un contexte particulier d’utilisation dans le développement de médicaments.
Quelle est la différence entre les biomarqueurs et les évaluations des résultats cliniques ?
Les biomarqueurs ne doivent pas être confondus avec les évaluations des résultats cliniques (COA), un paramètre qui décrit ou reflète la façon dont une personne se sent ou fonctionne, ou la durée de vie de cette personne. Bien que les ACO soient souvent utilisés pour déterminer si un médicament utilisé dans un essai clinique apporte ou non un bénéfice thérapeutique, contrairement aux biomarqueurs, les ACO sont mesurés à l’aide d’un rapport généré par un clinicien, un patient, un observateur non clinicien ou une évaluation basée sur la performance. Pour plus d’informations sur les ACO, la FDA a créé un compendium des ACO qui résume les informations sur les ACO pour de nombreuses maladies et conditions différentes.
Comment les biomarqueurs peuvent-ils être utilisés comme critères de substitution ?
Un critère de substitution est un critère d’essai clinique utilisé comme substitut à une mesure directe de la façon dont un patient se sent, fonctionne ou survit. Un critère de substitution ne mesure pas le bénéfice clinique d’intérêt primaire en soi, mais est plutôt censé prédire ce bénéfice clinique. En général, la nature prédictive d’un critère de substitution est déterminée par l’évaluation de preuves épidémiologiques, thérapeutiques, physiopathologiques ou autres preuves scientifiques1,3. Les critères de substitution peuvent être caractérisés par le niveau de validation clinique :
- Point de substitution candidat
- Point de substitution raisonnablement probable
- Point de substitution validé
Les points de substitution candidats sont encore en cours d’évaluation quant à leur capacité à prédire un bénéfice clinique, tandis que les points de substitution validés sont soutenus par une justification mécanistique claire et des données cliniques fournissant des preuves solides qu’un effet sur le point de substitution prédit un bénéfice clinique spécifique. En ce qui concerne les critères de substitution raisonnablement probables, voir la section suivante.
Quel est le défi d’utiliser de nouveaux biomarqueurs comme critères de substitution raisonnablement probables dans le développement de produits médicaux ?
Les critères de substitution raisonnablement probables sont soutenus par une solide justification mécaniste et/ou épidémiologique, mais la quantité de données cliniques disponibles n’est pas suffisante pour montrer qu’ils sont un critère de substitution validé . Les critères de substitution raisonnablement probables peuvent être utilisés pour soutenir le programme d’approbation accélérée de la FDA, qui vise à fournir aux patients atteints de maladies graves un accès plus rapide aux thérapies prometteuses.
Dans le cadre de la post-commercialisation, des données supplémentaires ont été recueillies pour déterminer si le critère de substitution raisonnablement probable, en fait, prédit le bénéfice clinique1,1,2Cette approche souligne l’importance d’une évaluation continue dans la phase de post-commercialisation lorsque les produits sont approuvés sur la base de critères de substitution raisonnablement probables qui n’ont pas été validés. Elle souligne également la nécessité d’évaluer rigoureusement et parfois de réévaluer cliniquement les critères de substitution, en fonction des connaissances scientifiques actuelles.
Liste des critères de substitution utilisés pour l’approbation traditionnelle et accélérée
Les critères de substitution sont utilisés dans les essais cliniques soumis pour appuyer l’approbation traditionnelle ou accélérée des médicaments et des produits biologiques. En vertu de la section 507 de la loi fédérale sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques, telle que modifiée par la loi 21st Century Cures Act, la FDA doit rendre publique une liste des « critères de substitution qui ont servi de base à l’approbation ou à l’autorisation (selon le cas) d’un médicament ou d’un produit biologique. » Le tableau des paramètres de substitution de la FDA :
- Comprend les paramètres de substitution que les promoteurs ont utilisés comme paramètres d’essai clinique d’efficacité primaire pour l’approbation de demandes de nouveaux médicaments (NDA) ou de demandes de licence de produits biologiques (BLA).
- Comprend les paramètres de substitution que l’Agence prévoit qu’il pourrait être approprié d’utiliser comme paramètre d’essai clinique d’efficacité primaire pour l’approbation d’un médicament ou d’un produit biologique, bien qu’ils n’aient pas encore été utilisés pour soutenir une NDA approuvée ou une BLA autorisée.
- Est destiné à fournir une plus grande clarté pour les développeurs de médicaments, et aidera à faciliter les discussions sur les paramètres de substitution potentiels avec les divisions d’examen de la FDA, ce qui pourrait accélérer le développement des médicaments et des produits biologiques.
Tableau des critères de substitution qui ont servi de base à l’approbation ou à l’homologation d’un médicament
Réunion de type C pour la discussion de nouveaux critères de substitution
Les discussions continues entre la FDA et les promoteurs sont une partie importante de tout programme de développement de médicaments. Pour un nouveau biomarqueur destiné à servir de critère de substitution, une consultation précoce donne à la division l’occasion de fournir des commentaires et des conseils au début du processus de développement du biomarqueur, et de travailler en collaboration avec le promoteur au cours du développement.
Sur la base de notre lettre d’engagement PDUFA VI.4, nous avons l’intention d’utiliser le processus de réunion de type C pour nous engager avec les promoteurs qui souhaitent employer un biomarqueur comme critère de substitution qui n’a pas été utilisé auparavant comme base principale pour l’approbation du produit dans le contexte d’utilisation proposé. Cette réunion s’appliquera aux nouveaux paramètres de substitution à l’appui d’une approbation accélérée ou traditionnelle.
L’objectif de cette réunion est de discuter de la faisabilité du paramètre de substitution en tant que paramètre primaire d’efficacité, d’identifier les lacunes éventuelles dans les connaissances et de discuter de la manière dont ces lacunes pourraient être comblées. Selon le niveau de preuve fourni, le résultat de cette réunion peut être que le promoteur doit mener des investigations supplémentaires pour répondre aux questions soulevées par l’Agence avant que le critère de substitution puisse être utilisé comme base principale pour l’approbation du produit.
Cette réunion devrait avoir lieu lorsque le promoteur a des résultats d’études cliniques préliminaires qui montrent que le biomarqueur proposé répond au médicament candidat à des doses qui semblent être généralement tolérables. Pour bénéficier de cette consultation, les demandes de cette réunion de type C doivent être accompagnées du dossier de fond complet de la réunion.4
Veuillez vous référer au lien ci-dessous pour un résumé des domaines de contenu qu’un sponsor peut envisager d’inclure dans le dossier de fond de la réunion lorsqu’il soumet sa demande de réunion de type C à la FDA.
Considérations pour la discussion d’un ou de plusieurs nouveaux critères de substitution lors d’une demande de réunion PDUFA de type C (PDF-111KB)
Le dossier d’information doit être complet et formaté conformément aux directives du guide des réunions PDUFA de la FDA5
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