par le Dr C.D. Buckner mise à jour 11/2019
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer curable et les résultats du traitement se sont considérablement améliorés. Afin d’avoir les meilleures chances de guérison, il est important de comprendre les traitements disponibles et ce qui est nécessaire pour obtenir les meilleurs résultats. Les chercheurs ont appris que la meilleure façon de guérir les patients atteints de LAM est d’administrer de fortes doses de médicaments de chimiothérapie sur une courte période de temps. Le concept est de tuer rapidement les cellules leucémiques avant qu’elles ne puissent développer une résistance aux médicaments.
La greffe de cellules souches allogéniques (alloSCT) est un moyen d’administrer de très fortes doses de radiations et/ou de médicaments de chimiothérapie sur une courte période et la procédure est évolutive et technique par nature. Les patients qui envisagent une alloSCT pour une LAM doivent être traités dans le cadre d’un grand programme de GCS pour obtenir les meilleurs résultats. Pour un aperçu général du processus d’allogreffe de cellules souches, sélectionnez allogreffe de cellules souches.
Le traitement de la LAM est divisé en deux phases : l’induction de la rémission et la consolidation/maintien. La chimiothérapie d’induction de rémission est administrée pour produire une rémission complète dans la moelle osseuse. Si une rémission complète est obtenue et qu’aucun autre traitement n’est administré, plus de 90 % des patients verront leur maladie réapparaître quelques semaines ou quelques mois plus tard. Pour prévenir la récidive de la leucémie, un traitement intensif, appelé consolidation, est administré aussi immédiatement que possible après la guérison du traitement d’induction.
Le traitement de consolidation peut être réalisé par plusieurs cures intensives de chimiothérapie administrées de façon rapprochée ou par une seule cure de chimiothérapie à forte dose avec une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques.
La greffe de cellules souches allogéniques ou autologues doit être considérée comme une composante intégrale du plan de traitement pour tous les patients de moins de 65 ans. Cela ne peut se faire que si un test HLA est effectué au moment du diagnostic pour déterminer la disponibilité d’un donneur de cellules souches.
Greffe de cellules souches allogéniques en tant que consolidation initiale :
Les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée qui obtiennent une rémission complète après un traitement d’induction ont historiquement été conseillés pour recevoir un traitement avec soit une chimiothérapie à haute dose soutenue par une greffe de cellules souches allogéniques de frères et sœurs HLA appariés, une chimiothérapie à haute dose et une greffe de cellules souches autologues (ASCT) ou plusieurs cycles de chimiothérapie à dose conventionnelle délivrée sans soutien de cellules souches. Les patients reçoivent actuellement l’une de ces stratégies de traitement de consolidation en fonction de leur perception des résultats associés à chaque traitement, de la disponibilité d’un donneur de cellules souches de la fratrie compatible HLA, du parti pris de leur médecin concernant la pertinence de chaque option de traitement et de la disponibilité géographique de chaque traitement.
L’allogreffe pour le traitement de consolidation a été la méthode la plus efficace pour prévenir les rechutes chez les jeunes patients atteints de LAM qui ont obtenu une rémission complète. L’alloCCT est réalisée immédiatement après la récupération du traitement d’induction initial et constitue un substitut efficace aux multiples cycles de consolidation par chimiothérapie intensive. En général, les alloCSCT sont associées à des taux de rechute plus faibles, à un taux plus élevé de décès lié au traitement et à une meilleure chance d’être guéri par rapport à l’ASCT ou à la chimiothérapie conventionnelle. (2)
En 1995, un consortium de centres de recherche a publié les résultats d’un vaste essai clinique qui a comparé ces trois options de traitement afin de déterminer si l’une d’entre elles était supérieure et d’identifier les risques associés à chaque stratégie thérapeutique. Dans cet essai clinique publié dans le New England Journal of Medicine, les patients atteints de LAM âgés de moins de 40 ans et disposant d’un donneur frère ou sœur HLA-compatible ont été traités par allogreffe. Les patients de moins de 60 ans qui n’avaient pas de donneur allogénique ont été traités par une TCAS ou par une consolidation de chimiothérapie intensive avec des cellules non souches. Les patients traités par alloSCT ou ASCT étaient plus susceptibles d’être guéris de leur maladie que les patients recevant une chimiothérapie de consolidation à dose conventionnelle. L’évaluation à 4 ans du traitement initial a révélé que les patients traités par allogreffe de moelle avaient 55 % de chances d’être en vie sans preuve de récidive de la maladie et que les patients traités par autogreffe de moelle avaient 48 % de chances d’être en vie sans preuve de récidive de la maladie, contre 30 % pour les patients traités par consolidation à dose conventionnelle.
Les effets secondaires des trois stratégies de traitement étaient importants. Les patients traités par alloSCT étaient plus susceptibles de mourir d’une complication du traitement que les patients traités par ASDT ou par une chimiothérapie de consolidation à dose conventionnelle. La mortalité liée au traitement de l’alloSCT était plus importante que celle rapportée pour l’ASCT et la chimiothérapie à dose conventionnelle.
Cet essai clinique a démontré que le traitement de consolidation de la LAM avec l’alloSCT et l’ASCT sont des traitements standard pour les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée en rémission complète, car ils produisent des taux de guérison supérieurs à ceux de la chimiothérapie de consolidation conventionnelle. Depuis la publication de cet essai, les trois approches thérapeutiques sont devenues plus sûres.
Une étude similaire chez les enfants atteints de LAM a démontré un résultat supérieur pour les enfants recevant une greffe allogénique d’un donneur membre de la famille compatible HLA, avec environ 70% de guérison. Contrairement aux résultats obtenus chez les adultes, les enfants recevant une chimiothérapie intensive ont des résultats légèrement meilleurs que ceux recevant une TCNA.
Les caractéristiques génomiques de la LAM peuvent prédire le succès de la greffe de cellules souches.
Les profils génomiques peuvent être utilisés pour classer les patients en fonction du risque de rechute après la greffe et les patients devraient discuter du rôle du profil génomique avec leurs médecins pour mieux comprendre le rôle de la greffe dans la gestion de leur LAM. (3,4)
Des chercheurs français ont signalé que les greffes de cellules souches allogéniques lors de la première rémission complète sont bénéfiques pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë à risque intermédiaire, mais pas pour ceux à risque élevé ou faible. (3) Pour les patients plus âgés atteints de LAM, les perspectives de succès d’une greffe de cellules souches peuvent être prédites en fonction de l’ensemble particulier de mutations génétiques au sein des cellules leucémiques.
Des médecins du Dana-Farber Cancer Institute et d’autres grands centres anticancéreux ont analysé des échantillons de LAM provenant de 300 patients âgés de 60 ans ou plus qui avaient été traités par une greffe de cellules souches allogéniques au cours de la première rémission afin de déterminer quels patients sont susceptibles de bénéficier d’un traitement par greffe de cellules souches ainsi que ceux qui pourraient bénéficier d’autres stratégies de greffe.
Les résultats ont permis aux chercheurs d’établir des critères pour des groupes de patients à risque faible, élevé et intermédiaire en fonction de la présence ou de l’absence de certaines mutations dans leurs cellules leucémiques. Ils ont constaté que les patients pouvaient être classés lorsque seulement 5 % des patients du groupe à risque le plus élevé survivaient sans leucémie après 3 ans, contre 70 % de ceux du groupe à faible risque. Plus précisément
- TP53 ou JAK2, ou FLT3-ITD présentaient le risque le plus élevé de décès ou de rechute.
- Les patients sans mutations dans ces gènes mais avec des mutations soit dans DNMT3A ou DDX41, ou NPM1 (sans FLT3-ITD associé étaient à faible risque de rechute.
- Les patients sans mutations à risque élevé ou faible ont été classés comme étant à risque intermédiaire.
Ces résultats seront utiles pour prendre les patients qui sont en rémission et leur offrir la meilleure voie vers la guérison. (4)
Greffe de cellules souches allogéniques pour les patients en échec de l’induction :
La greffe de cellules souches allogéniques est le seul traitement permettant de guérir les patients atteints de LAM qui n’obtiennent jamais de rémission avec le traitement d’induction. Si un donneur peut être identifié rapidement et la greffe allogénique effectuée au premier signe d’échec de l’induction, 20-30% des patients peuvent être guéris de leur maladie. Étant donné que 20 à 30 % des patients n’obtiennent pas de rémission initiale et que la majorité des patients traités par un traitement de consolidation conventionnel rechutent, il est probablement judicieux de réaliser un typage HLA chez tous les patients, enfants et adultes, atteints de LAM et les membres de leur famille au moment du diagnostic.
Les régimes de conditionnement combinés comprenant fludarabine-treosulfan (FT), thiotepa-busulfan-fludarabine (TBF) et fludarabine séquentielle, Ara-C à dose intermédiaire, amsacrine, irradiation corporelle totale/busulfan et cyclophosphamide (FLASMA) ont démontré une efficacité, une toxicité et une survie similaires chez certains patients subissant une greffe pour leucémie.
Les résultats récents obtenus en utilisant des cellules souches collectées à partir de sources alternatives, telles que des donneurs non apparentés et le cordon ombilical, suggèrent que les patients atteints de LAM qui ont échoué la chimiothérapie d’induction peuvent être guéris par une greffe allogénique par cette approche. Tout patient dont la chimiothérapie d’induction a échoué et qui ne dispose pas d’un donneur de cellules souches familial approprié devrait faire l’objet d’une recherche d’un donneur non apparenté. Cette recherche doit être effectuée dès le diagnostic chez les patients présentant un risque élevé d’échec thérapeutique et n’ayant pas de donneur compatible dans leur famille. Afin d’en savoir plus, allez sur donneurs de cellules souches.
Greffe de cellules souches en cas de rechute après une rémission complète :
Les patients atteints de LAM qui rechutent après une rémission complète initiale peuvent être guéris par une greffe de cellules souches allogéniques. Si une greffe de cellules souches allogéniques est effectuée au premier signe de rechute ou lors de la deuxième rémission complète, environ 20 à 40 % de ces patients peuvent être guéris, en fonction de leur âge et de la source de cellules souches du donneur.
En 2019, un rapport a été publié qui comparait les résultats des régimes de conditionnement alloSCT chez les patients atteints de LAM récidivante ou réfractaire. Un total de 856 patients âgés de ≥18 ans atteints de LAM réfractaire primaire en première ou deuxième rechute et ayant reçu FT (n = 113), TBF (n = 112) ou FLASMA (n = 631) comme régime de conditionnement pour la transplantation ont été inclus dans l’analyse.
Les taux de rémission complète au jour 100 étaient de 92% chez les patients ayant reçu FT, 80% chez les patients ayant reçu TBF et 88% chez les patients ayant reçu FLASMA. La mortalité sans rechute, l’incidence des rechutes et les taux de maladie aiguë et chronique du greffon contre l’hôte (GVHD) ne différaient pas entre les 3 groupes de traitement.
Les taux de survie globale à 2 ans étaient de 37% pour la FT, 24% pour la TBF et 34% pour FLAMSA.
Transplantations à intensité réduite (RIT) ou « mini-allogreffes » :
Les régimes de radiothérapie et de chimiothérapie utilisés dans les alloSCT sont très toxiques et impliquent une destruction complète de la moelle osseuse. Plusieurs centres de transplantation ont évalué des régimes moins toxiques pour la préparation des patients avant une alloSCT. Le concept consiste à produire une immunosuppression suffisante pour que le système immunitaire du patient n’attaque pas les cellules cancéreuses, puis à inciter le greffon à combattre la leucémie par la perfusion de lymphocytes du donneur. Le cancer est attaqué à la fois par le système immunitaire et par les médicaments de chimiothérapie.
Les essais cliniques ont démontré qu’une éradication réussie des cellules leucémiques peut être obtenue avec l’ITR. Cela représente une nouvelle approche potentielle pour le traitement plus sûr d’une grande variété de cancers actuellement traités par greffe de cellules souches allogéniques, y compris la LAM. La technique a maintenant été étendue pour inclure l’utilisation de donneurs HLA appariés non apparentés et a le potentiel de rendre cette thérapie plus largement applicable. (5,6)
Des chercheurs du Fred Hutchinson Cancer Research Center et de plusieurs centres de transplantation aux États-Unis et en Europe ont mené un essai clinique pour évaluer les greffes de cellules souches allogéniques d’intensité réduite dans le traitement des patients âgés atteints de LAM. L’essai a inclus 122 patients dont l’âge médian était de 58 ans ; le patient le plus âgé avait 74 ans. En raison de leur âge ou d’autres conditions médicales importantes, les patients ont été traités par une greffe allogénique d’intensité réduite. Les résultats ont été enregistrés après un suivi médian de 44 mois :
- La survie sans cancer était de 44% à 2 ans.
- La survie globale était de 48% à 2 ans.
- Il n’y avait pas de différence dans les résultats entre les patients âgés de moins ou de plus de 60 ans.
- Les patients en première rémission (première fois avec un cancer indétectable et sans récidive antérieure) avaient une survie globale de 48% si les cellules souches provenaient d’un donneur apparenté et de 63% si les cellules souches provenaient d’un donneur non apparenté.
- La mortalité non due à la leucémie dans les 100 premiers jours n’était que de 3%.
Les chercheurs ont conclu qu’une greffe de cellules souches allogéniques d’intensité réduite, provenant d’un donneur de cellules souches apparenté ou non apparenté, constitue une option de traitement efficace pour les patients âgés atteints de LAM. Cette approche a entraîné une faible mortalité liée aux complications du traitement. Les patients qui ne sont pas admissibles à un traitement à haute dose et à une greffe de cellules souches peuvent souhaiter discuter avec leur médecin des risques et des avantages individuels d’un traitement consistant en une greffe d’intensité réduite. (5)
- Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission. Journal of the American Medical Association. 2009 ; 301 : 2349-2361.
- Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Greffe de cellules souches allogéniques pour les jeunes adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë en première rémission complète : Une analyse en intention de traiter de l’expérience à long terme du groupe BGMT. Biologie de la transplantation de sang et de moelle. 2005;11, numéro 2, supplément 1:17, numéro de résumé 49.
- Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Traitement de la leucémie myélogène aiguë avec un conditionnement à faible dose, à corps total, basé sur l’irradiation et la transplantation de cellules hématopoïétiques de donneurs apparentés et non apparentés. Journal of Clinical Oncology. 2006;23:444-453.
- Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Résultats à long terme chez les patients plus âgés après un conditionnement non myéloablatif et une transplantation de cellules hématopoïétiques allogènes pour des hémopathies malignes avancées. JAMA. 2011;306:1874-1883.