La forme de leucémie la plus répandue chez les adultes dans les pays occidentaux, la leucémie lymphocytaire chronique (LLC) devrait être diagnostiquée chez près de 21 000 personnes aux États-Unis en 2018, tandis qu’environ 4500 personnes devraient mourir de cette maladie cette année1.
Les patients atteints de LLC sont à risque pour un processus appelé transformation de Richter (RT), qui est la conversion de la leucémie lymphocytaire chronique (LLC) en un lymphome agressif, généralement sous la forme d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) qui est clonalement lié à la LLC sous-jacente dans 80% des cas. Moins souvent, la RT se présente comme une transformation en lymphome de Hodgkin classique. D’autres types de transformation peuvent également être observés, notamment une conversion en lymphome plasmablastique, en sarcome histiocytaire et en d’autres lymphomes peu courants. Parmi les personnes atteintes de LLC, la RT survient chez environ 2 % à 10 % d’entre elles au cours de leur maladie, ce qui équivaut à un taux de transformation de 0,5 % à 1 % par an.2
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Quels sont les signes de la RT ?
Les caractéristiques cliniques qui peuvent indiquer une RT comprennent des niveaux élevés de lactate déshydrogénase (LDH) ainsi que des symptômes non spécifiques, tels que la fièvre, la perte de poids et la lymphadénopathie. Les cliniciens peuvent trouver sur la tomographie par émission de positons (TEP) des signes de captation de 18-fluorodésoxyglucose (18-FDG) supérieurs aux valeurs de captation standardisées les plus couramment référencées. La TEP, associée à la tomographie assistée par ordinateur (TAO), peut identifier les meilleurs sites pour réaliser une biopsie excisionnelle – reconnue comme l’étalon-or pour le diagnostic de la RT.2
En plus des taux de LDH, les caractéristiques pronostiques cliniques importantes de la RT comprennent la numération plaquettaire et l’état de performance.2 D’autres prédicteurs de mauvais résultats incluent la perturbation de la protéine tumorale p53 (TP53) et une relation clonale du DLBCL avec la LLC sous-jacente.2
Les approches thérapeutiques actuelles ne sont pas très efficaces
Le traitement de première intention du RT est généralement une chimio-immunothérapie pour les patients présentant le sous-type DLBCOkL. La greffe de cellules souches allogènes (GCS) peut être envisagée chez les patients qui sont éligibles pour cette procédure. Cependant, la plupart des personnes atteintes de LLC ne subissent pas de GCS en raison d’une réponse insuffisante au traitement initial, d’un état de performance inadéquat (selon l’échelle de l’Eastern Cooperative Oncology Group, également connue sous le nom de score de Zubrod) ou de l’absence de donneur disponible.
Quoi qu’il en soit du choix de traitement, le résultat global est très faible. Un certain nombre de nouveaux agents thérapeutiques sont actuellement à l’étude, notamment les nouveaux inhibiteurs de PD-1, qui ont démontré un certain niveau d’efficacité dans les essais cliniques de phase I et II. Malheureusement, une incidence continue de la RT a été observée dans des études portant sur des personnes atteintes de LLC précédemment traitées par certaines thérapies ciblées, y compris certains médicaments à petites molécules dont l’utilisation a été approuvée par la Food and Drug Administration américaine au cours des dernières années.
« La fréquence de la RT chez les patients initialement traités par de nouveaux agents plutôt que par chimio-immunothérapie sera importante à déterminer avec un suivi plus long », notent les auteurs d’une récente revue de la transformation de Richter de la LLC2.
Un besoin urgent de nouvelles thérapies
Au vu du mauvais pronostic et des options de traitement limitées actuellement disponibles, aborder la RT reste un besoin crucial dans le domaine plus large du traitement de la LLC. Certes, certaines personnes ont bénéficié de résultats grandement améliorés – en particulier, celles atteintes de LLC en rechute qui subissent un traitement avec des inhibiteurs de petite molécule de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), du lymphome à cellules B 2 (BCL-2) et de la phosphoinositide 3-kinase delta (PI3K-δ). Néanmoins, les résultats pour les personnes atteintes de LLC et de RT restent extrêmement médiocres, en particulier dans le cas des personnes présentant une RT liée à un clone et une perturbation de TP53. Pour ceux qui entrent dans cette catégorie, la chimio-immunothérapie n’entraîne pour la plupart que des réponses partielles et transitoires.
« Les inhibiteurs de petites molécules de BTK et de Bcl-2 induisent des réponses dans un sous-ensemble de patients atteints de RT, qui n’ont pas été traités précédemment avec ces agents, mais il est peu probable que ces réponses soient durables », notent les auteurs de l’article de synthèse.2
« De nouvelles approches sont nécessaires de toute urgence », ajoutent-ils. « Lorsqu’elles sont disponibles, les patients devraient être traités dans le cadre d’essais cliniques, en particulier avec l’immunothérapie, et, dans la mesure du possible, devraient recevoir une consolidation avec une greffe de cellules souches après la réponse initiale. »
Publié : 26 février 2018