Mme. A est une femme de 44 ans d’ascendance européenne qui a participé à notre étude génomique axée sur les patients présentant des symptômes psychotiques chroniques ne répondant pas à ≥ 3 essais de médicaments antipsychotiques à dose et durée adéquates (c’est-à-dire, symptômes psychotiques résistants au traitement, SRT)29. Ceux qui échouent également au traitement par la clozapine sont décrits comme ayant un ultra-TRS30. Mme A a été sélectionnée pour l’étude en raison de ses multiples caractéristiques atypiques, dont des symptômes psychotiques apparus dans l’enfance et un ultra-TRS. Toutes les procédures de l’étude ont été approuvées par le Comité pour la protection des sujets humains de la faculté de médecine de l’université Drexel et Mme A a donné son consentement éclairé par écrit. Le protocole prévoyait le retour des résultats et un nouveau contact avec le sujet. Tous les aspects de sa participation à cette étude ont été discutés avec ses psychiatres traitants et son défenseur des patients.
Histoire développementale et psychiatrique
Le tableau 1 fournit un aperçu détaillé des événements importants de la vie, du développement et du cours de la maladie (basé sur l’examen des dossiers médicaux étendus et des entretiens avec son équipe de traitement et sa mère biologique). La mère était primipare et en fin d’adolescence au moment de l’accouchement. Elle a nié avoir consommé de l’éthanol, de la nicotine ou des drogues illicites pendant la grossesse. Mme A est née à terme sans complications.
Mme A présentait des signes de DD (par exemple, les étapes de la marche, de la parole), avait des crises de colère sévères récurrentes, des conversations extensives avec des « amis imaginaires » et de possibles hallucinations auditives datant de l’âge de 5 ans. Les troubles du développement et du comportement sont devenus de plus en plus apparents lorsque Mme A a commencé l’école primaire, ce qui a entraîné son placement dans une famille d’accueil et dans des classes d’éducation spécialisée. De 9 à 12 ans, elle a résidé dans une institution publique pour enfants/adolescents. Dans cette institution, elle a été décrite comme facilement frustrée, ce qui l’a amenée à faire des crises de colère et à souvent « régresser au niveau d’un enfant de 3 ans ». Le dossier médical décrit des « crises de fou rire bizarres ou des bruits d’animaux », et des visions d’anges qui « me disaient des choses gentilles ». Elle a souvent exprimé des pensées de suicide, s’est engagée dans un comportement d’auto-mutilation à haut risque, et a souvent été trouvée sous son lit en train de faire semblant d’être morte.
Lorsque l’institution publique pour enfants/adolescents a été fermée, elle a été transférée dans une famille d’accueil et a suivi des cours d’éducation spécialisée jusqu’à l’âge de 18 ans, lorsqu’elle a cessé de bénéficier de ces services. Elle a été admise dans un établissement psychiatrique public à long terme pour adultes, où elle a résidé sans interruption de 18 à 26 ans. En raison d’un mandat de l’État visant à réduire la taille des institutions, elle a été transférée dans un établissement résidentiel communautaire où elle a résidé de 26 à 34 ans. Pendant cette période, elle a eu besoin de 18 hospitalisations psychiatriques et a finalement été réadmise dans un hôpital d’État où elle a résidé sans interruption de 34 à 44 ans.
Historique des médicaments
Mme A a reçu pour la première fois de l’halopéridol (20 mg par jour) à l’âge de 7 ans. Avant l’âge de 18 ans, elle avait été traitée par halopéridol, fluphénazine, thioridazine, thiothixène, trifluopérazine, chlorpromazine, mésoridazine et loxapine. La figure 1 résume la durée et les doses des médicaments psychotropes prescrits lors des hospitalisations prolongées à l’âge adulte : clozapine, trois autres antipsychotiques atypiques, plusieurs antipsychotiques typiques, lithium, quatre anticonvulsivants, cinq antidépresseurs et plusieurs anxiolytiques. La clozapine a été initiée à l’âge de 35 ans avec des mesures de WBC et ANC stables pendant environ 3 ans, mais avec peu ou pas de bénéfice clinique. À l’âge de 38 ans, la clozapine a été interrompue en raison d’une chute abrupte du nombre absolu de neutrophiles (de 4,0 à 2,3/mm3), mais elle a été reprise avec succès à l’âge de 41 ans, avec une efficacité minimale. La polypharmacie à doses croissantes n’a apporté que peu de bénéfices cliniques clairs.
À l’aide d’un dossier pharmaceutique électronique hospitalier, la dose de chaque médicament psychiatrique par semaine a été tabulée. L’axe des X représente l’âge, chaque année comprenant jusqu’à 52 tranches fines et hebdomadaires. L’axe des Y montre les grandes classes de médicaments et les sections verticales de chaque classe indiquent les médicaments spécifiques. La couleur de chaque tranche verticale représente le rapport entre la quantité de médicament prescrite et la « dose quotidienne définie » spécifiée par l’Organisation mondiale de la santé pour chaque médicament (de rouge très clair à rouge très foncé, les deux couleurs les plus foncées indiquant un rapport >1 ou dépassant cette dose quotidienne définie). Mme A a reçu des essais substantiels de : clozapine, trois autres antipsychotiques atypiques, et plusieurs antipsychotiques typiques (selon les antécédents, seule la chlorpromazine est indiquée) ; lithium ; quatre anticonvulsivants ; cinq antidépresseurs ; et plusieurs anxiolytiques. La flèche et la ligne pointillée indiquent le moment approximatif de la re-conceptualisation.
Antécédents médicaux/chirurgicaux
Diabète sucré de type 2, hypertension, maladie pulmonaire obstructive chronique, œdème dépendant, reflux gastro-œsophagien, hypothyroïdie (en rémission), constipation chronique, antécédents d’épanchement pleural du poumon droit (résolu), insuffisance rénale aiguë attribuée à la vancomycine et à la toxicité du lithium ; chirurgie pour corriger un strabisme.
Histoire familiale
La grand-mère maternelle a été diagnostiquée schizophrène et s’est suicidée.
Examens de laboratoire
Tomographie de la tête sans contraste à l’âge de 41 ans était sans particularité. Un EEG anormal a été mentionné dans ses notes d’évolution mais aucun rapport n’était disponible. Comme le montre le tableau 1, le fonctionnement cognitif de Mme A a été évalué31 entre les âges de 6 et 14 ans, et a été documenté comme une DI avec des scores de QI à pleine échelle de 65 à 75. Nous avons évalué le fonctionnement cognitif de Mme A à l’âge de 44 ans à l’aide de l’échelle d’intelligence pour adultes de Wechsler III32, et avons trouvé un QI verbal de 62, un QI de performance de 56, et un QI complet de 61 (Tableau S1). Ces valeurs sont cohérentes avec la DI et semblent à peu près stables dans le temps.
Examen physique
Mme A a été examinée par un neurologue comportemental (ML). Elle s’est présentée comme une femme en surpoids avec des cheveux clairs et raides, une bouche large, des dents croches et un prognathisme maxillaire, et était habillée de façon décontractée avec des vêtements amples. Elle était coopérative avec l’examinateur, et avait un comportement et un affect d’enfant. Elle persévérait à propos de la nourriture, de son appétit et des bruits de l’estomac, et s’est inquiétée à plusieurs reprises du fait qu’elle pourrait manquer un repas. Elle parlait clairement sans dysarthrie et avait un bon contact visuel. Elle a décrit son humeur comme étant « plutôt bonne ». Elle avait un regard fixe occasionnel ; on ne savait pas si c’était un comportement, une crise d’absence ou si elle répondait à des stimuli internes. Elle a nié avoir des hallucinations auditives ou visuelles.
Elle a obtenu un score de 25/30 au Mini examen de l’état mental33. Sa tentative de dessiner un cadran d’horloge a montré une planification déficiente et des mains mal placées. Elle a été capable d’identifier 2/5 émotions correctement sur la tâche de reconnaissance des émotions faciales de Penn34. Son langage était fluide et ne présentait pas de dyslexie de surface ; cependant, elle a fait preuve de concision et d’un manque d’attention aux détails lors de la description d’une image commune (une photo de plage).
L’examen neurologique était sans particularité, à l’exception d’une légère augmentation du tonus et d’une augmentation au niveau des poignets, de réflexes tendineux profonds symétriques et vifs avec une réponse plantaire muette, et d’un léger tremblement d’action sans dysmétrie lors du test doigt-nez. Elle avait une démarche à base légèrement large, était incapable de marcher en tandem et avait des difficultés à se tenir debout avec les pieds rapprochés.
Analyses génétiques
L’ADN génomique a été extrait d’un échantillon de sang veineux périphérique et les génotypes SNP à l’échelle du génome ont été obtenus en utilisant Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) selon les protocoles standard. Les CNV ont été appelés à l’aide de PennCNV35. Cette analyse de qualité recherche a permis d’identifier une importante délétion d’une copie à haut degré de confiance sur 15q11.2, une région fortement associée au risque de multiples troubles du développement neurologique. La présence d’une CNV pathogène rare et cliniquement significative a été confirmée à l’aide d’une matrice d’hybridation génomique comparative Agilent de qualité clinique dans un laboratoire certifié CLIA (Allele Diagnostics, Spokane WA) : une CNV de délétion sur le chr15:22,82-23,09 Mb (construction du génome hg19), également connue sous le nom de syndrome de délétion 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler)27,28. Les caractéristiques cliniques trouvées chez Mme A qui étaient cohérentes avec celles rapportées dans le syndrome de Burnside-Butler comprenaient un retard du développement psychomoteur et du langage, une DI, un comportement impulsif anormal (y compris le pica), des symptômes psychotiques et des crises possibles. Les autres caractéristiques comprenaient des antécédents d’infections récurrentes des voies aériennes supérieures, un strabisme et une dentition irrégulière. Les tests CLIA ont révélé une variante supplémentaire d’importance incertaine (délétion de 698 kb en 2q12.3 à partir du chr2:108.54-109.24 Mb, hg19) contenant six gènes codant pour des protéines (SULT1C4, GCC2 et LIMS1 sont exprimés dans le cerveau et SLC5A7, SULT1C3 et SULT1C2 ne le sont pas). Aucun de ces gènes n’a été associé à un trouble psychiatrique dans les plus récentes études de CNV rares ou d’association pangénomique.
Cours clinique
Juste avant la participation de Mme A à l’étude génétique, son équipe de traitement a commencé à reconceptualiser son diagnostic et son traitement. Sur le plan pharmacologique, l’objectif de la thérapie était de supprimer les médicaments inutiles qui pouvaient avoir contribué à la dysrégulation comportementale ou à l’akathisie (c’est-à-dire minimiser les benzodiazépines et les antipsychotiques typiques). Elle semblait bénéficier de ces interventions ; cependant, elle ne pouvait s’engager que partiellement dans les interventions comportementales en raison de son inattention, de ses pensées obsessionnelles et de son traitement cognitif limité. Elle a fait l’essai d’un stimulant qui a été bien toléré et a permis d’améliorer son attention. En raison de symptômes d’humeur prémenstruelle répétés, elle a commencé à prendre un contraceptif oral qui, selon elle et le personnel, a réduit l’irritabilité et l’anxiété.
Les interventions comportementales étaient centrées sur les objectifs de renforcement des compétences d’adaptation, de traitement de la frustration avec des techniques thérapeutiques de gestalt et de fourniture d’un environnement cohérent (des perturbations apparemment mineures de sa routine quotidienne ont souvent conduit à la suicidalité et à une aggravation clinique). Mme A s’engageait quotidiennement avec son prestataire pour établir une alliance thérapeutique et renforcer les stratégies d’adaptation de base. Étant donné son anxiété considérable face au changement et sa dépendance à l’égard de l’observation 1:1, on a estimé que la meilleure stratégie était peut-être d’expliquer à la patiente que l’observation 1:1 serait une intervention à long terme et qu’il était peu probable qu’elle change avant un temps considérable. La thérapie s’est concentrée sur des stratégies visant à renforcer l’indépendance, comme la recherche de soutien, la verbalisation de ses difficultés et la réflexion sur les aspects positifs et négatifs de ses activités quotidiennes. On a commencé à réduire graduellement le personnel 1:1 (par exemple, assister à un groupe ou à une activité sans le personnel 1:1), puis à augmenter la distance avec le personnel 1:1 et à s’asseoir dans la salle de jour sans le personnel pendant des périodes de temps progressives. Bien qu’il y ait encore des épisodes de débordement émotionnel (par exemple, des cris et des coups de tête conduisant à l’observation 1:1 et à la médication d’urgence), ceux-ci ont été grandement atténués. Au moment de la rédaction du présent document, Mme A participait régulièrement à des sorties récréatives en groupe et la sortie de l’hôpital était en cours de planification.
Avec la permission de Mme A, l’équipe de traitement a été informée de la délétion 15q11.2 (BP1-BP2). L’équipe de traitement a déclaré que la connaissance de la CNV rare pathogène a fourni un soutien précoce utile pour leur re-conceptualisation du diagnostic primaire de Mme A comme étant une DD et une DI plus envahissantes que la psychose principale.