EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d’autres sections de la notice :
- Pensées et comportements suicidaires chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes
- Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence-.Psychose liée à la démence
- Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
- Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
- Hyperglycémie
- Dyslipidémie
- Gain de poids
- Syndrome sérotoninergique
- Glaucome à fermeture angulaire
- .Closure Glaucoma
- Réactions allergiques et éruption cutanée
- Activation de la manie/hypomanie
- Dyskinésie tardive
- Hypotension orthostatique
- Chutes
- Leucopénie, Neutropénie, et agranulocytose
- Dysphagie
- Crises d’épilepsie
- Saignement anormal
- Hyponatrémie
- Potentiel de troubles cognitifs et moteurs
- Dérèglement de la température corporelle
- Rallongement de l’intervalle QT
- Effets anticholinergiques (antimuscariniques)
- Hyperprolactinémie
- Effets indésirables à l’arrêt
.
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter ou prévoir les taux observés en pratique.
Les données figurant dans les tableaux représentent la proportion de personnes ayant présenté, au moins une fois, un effet indésirable apparu au cours du traitement, du type indiqué. Une réaction a été considérée comme apparue en cours de traitement si elle est survenue pour la première fois ou s’est aggravée pendant le traitement après l’évaluation initiale.
Adultes
Les informations ci-dessous proviennent d’une base de données d’études cliniques pour SYMBYAX constituée de 2547 patients présentant une dépression résistante au traitement, des épisodes dépressifs associés à un trouble bipolaire I, un trouble dépressif majeur avec psychose ou une dysfonction sexuelle avec environ 1085 années-patients d’exposition. Les conditions et la durée du traitement par SYMBYAX variaient considérablement et comprenaient (dans des catégories qui se chevauchaient) des phases d’études ouvertes et en double aveugle, des patients hospitalisés et des patients externes, des études à dose fixe et des études d’étiquetage de la dose, et une exposition à court ou à long terme.
Effets indésirables associés à l’arrêt du traitement dans les études contrôlées à court terme incluant des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire I et à la dépression résistante au traitement
Dans l’ensemble, 11,3 % des 771 patients du groupe SYMBYAX ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,4 % des 477 patients pour le placebo. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement associés à l’utilisation de SYMBYAX (incidence d’au moins 1 % pour SYMBYAX et supérieure à celle du placebo) selon le codage du dictionnaire MedDRA étaient une augmentation du poids (2 %) et une sédation (1 %) par rapport aux patients du groupe placebo qui avaient une incidence de 0 % d’augmentation du poids et de sédation.
Effets indésirables couramment observés dans les études contrôlées incluant des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire I et à la dépression résistante au traitement
Dans les études à court terme, les effets indésirables les plus couramment observés associés à l’utilisation de SYMBYAX (incidence ≥5% et au moins deux fois supérieure à celle du placebo dans la base de données contrôlée par SYMBYAX) en utilisant le codage du dictionnaire MedDRA étaient : perturbation de l’attention, bouche sèche, fatigue, hypersomnie, augmentation de l’appétit, œdème périphérique, sédation, somnolence, tremblements, vision floue et augmentation du poids. Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques de l’olanzapine et de la fluoxétine en association correspondent généralement aux effets indésirables apparus au cours du traitement par l’olanzapine ou la fluoxétine en monothérapie.
Dans une étude d’entretien de 47 semaines chez des adultes souffrant de dépression résistante au traitement, les effets indésirables associés à l’utilisation de SYMBYAX étaient généralement similaires à ceux observés dans les études à court terme. Une prise de poids, une hyperlipidémie et une hyperglycémie ont été observées chez les patients traités par SYMBYAX tout au long de l’étude.
Effets indésirables survenus à une incidence de 2 % ou plus dans les études contrôlées à court terme, y compris les épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire I et la dépression résistante au traitement
Le tableau 16 énumère les effets indésirables apparus au cours du traitement et associés à l’utilisation de SYMBYAX (incidence d’au moins 2 % pour SYMBYAX et de deux fois ou plus que pour le placebo). La colonne contrôlée par SYMBYAX comprend des patients présentant divers diagnostics, tandis que la colonne placebo ne comprend que des patients atteints de dépression bipolaire et de dépression majeure avec caractéristiques psychotiques.
Tableau 16 : Effets indésirables : Incidence dans les études cliniques contrôlées à court terme chez l’adulte
| Classe de système-organe | Effet indésirable | Pourcentage de patients ayant signalé l’événement | ||
| SYMBYAX-. Contrôlé (N=771) |
Placebo (N=477) |
|||
| Troubles oculaires | Vision floue | 5 | 2 | |
| Troubles gastro-intestinaux | Bouche sèche | 15 | 6 | |
| Flatulence | 3 | 1 | ||
| Distension abdominale | 2 | 0 | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fatigue | 12 | 2 | |
| Edèmea | 15 | 2 | ||
| Asthénie | 3 | 1 | ||
| Douleur | 2 | 1 | ||
| Pyrexia | 2 | 1 | ||
| Infections et infestations | Sinusite | 2 | 1 | |
| Investigations | Augmentation du poids | 25 | 3 | |
| Métabolisme et nutrition | Amoindrissement de l’appétit | 20 | 4 | |
| Troubles musculo-squelettiques et du tissu et du tissu conjonctif | Arthralgie | 4 | 1 | |
| Douleurs aux extrémités | 3 | 1 | ||
| Raidesse musculo-squelettique | 2 | 1 | ||
| Troubles du système nerveux | Somnolenceb | 27 | 11 | |
| Tremor | 9 | 3 | ||
| Dérangement de l’attention | 5 | 1 | ||
| Troubles psychiatriques | Inquiétude | 4 | 1 | |
| Pensée anormale | 2 | 1 | ||
| Nervosité | 2 | 1 | ||
| Troubles de l’appareil génital et du sein | . de l’appareil génital et du sein | Dysfonctionnement de l’érection | 2 | 1 |
| un Œdème inclus, œdème périphérique, œdème par piqûres, œdème généralisé, œdème des paupières, œdème du visage, œdème gravitationnel, œdème localisé, œdème périorbitaire, gonflement, gonflement des articulations, gonflement du visage et gonflement des yeux. b Comprend la somnolence, la sédation, l’hypersomnie et la léthargie. |
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Symptômes extrapyramidaux
Dystonie, effet de classe pour les antipsychotiques
Des symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées de groupes musculaires, peuvent apparaître chez les personnes sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent : un spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent se produire à faible dose, la fréquence et la gravité sont plus grandes avec une puissance élevée et à des doses plus fortes d’antipsychotiques de première génération. En général, un risque élevé de dystonie aiguë peut être observé chez les hommes et les groupes d’âge plus jeunes recevant des antipsychotiques ; cependant, des événements de dystonie ont été rapportés peu fréquemment (<1%) avec l’association olanzapine et fluoxétine.
Retrouvailles supplémentaires observées dans les études cliniques
Dysfonctionnement sexuel
Dans le pool d’études contrôlées de SYMBYAX chez les patients souffrant de dépression bipolaire, il y avait des taux plus élevés d’effets indésirables apparaissant au cours du traitement : diminution de la libido, anorgasmie, dysfonctionnement érectile et éjaculation anormale dans le groupe SYMBYAX que dans le groupe placebo. Un cas de baisse de la libido a conduit à l’arrêt du traitement dans le groupe SYMBYAX. Dans les études contrôlées qui comportaient un volet sur la fluoxétine, les taux de diminution de la libido et d’éjaculation anormale dans le groupe SYMBYAX étaient inférieurs à ceux du groupe fluoxétine. Aucune des différences n’était statistiquement significative.
Des dysfonctionnements sexuels, y compris le priapisme, ont été rapportés avec tous les ISRS. Bien qu’il soit difficile de connaître le risque précis de dysfonctionnement sexuel associé à l’utilisation des ISRS, les prestataires de soins de santé doivent systématiquement s’informer de ces effets secondaires possibles.
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées examinant le dysfonctionnement sexuel avec le traitement par SYMBYAX ou la fluoxétine. Les symptômes de dysfonctionnement sexuel persistent occasionnellement après l’arrêt du traitement par la fluoxétine.
Différence entre les niveaux de dose observée dans d’autres essais cliniques sur l’olanzapine
Dans une seule étude de 8 semaines randomisée, en double aveugle et à dose fixe comparant 10 (N=199), 20 (N=200) et 40 (N=200) mg/jour d’olanzapine chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, des différences statistiquement significatives entre 3 groupes de dose ont été observées pour les résultats de sécurité suivants : prise de poids, élévation de la prolactine, fatigue et vertiges. Une augmentation moyenne du poids entre le début et la fin du traitement (10 mg/jour : 1,9 kg ; 20 mg/jour : 2,3 kg ; 40 mg/jour : 3 kg) a été observée avec des différences significatives entre 10 et 40 mg/jour. Incidence d’une élévation de la prolactine liée au traitement >24,2 ng/mL (femmes) ou >18,77 ng/mL (hommes) à n’importe quel moment de l’essai (10 mg/jour : 31,2 % ; 20 mg/jour : 42,7 % ; 40 mg/jour : 61,1 %) avec des différences significatives entre 10 vs 40 mg/jour et 20 vs 40 mg/jour ; fatigue (10 mg/jour : 1,5 % ; 20 mg/jour : 2,1 % ; 40 mg/jour : 6.6 %) avec des différences significatives entre 10 vs 40 et 20 vs 40 mg/jour ; et des vertiges (10 mg/jour : 2,6 % ; 20 mg/jour : 1,6 % ; 40 mg/jour : 6,6 %) avec des différences significatives entre 20 vs 40 mg, ont été observés.
Autres effets indésirables observés dans les études cliniques
Voici une liste des effets indésirables apparus au cours du traitement, rapportés par les patients traités par SYMBYAX dans les essais cliniques. Cette liste n’est pas destinée à inclure les réactions (1) déjà mentionnées dans les tableaux précédents ou ailleurs dans l’étiquetage, (2) pour lesquelles une cause médicamenteuse était éloignée, (3) qui étaient si générales qu’elles n’étaient pas informatives, (4) qui n’étaient pas considérées comme ayant des implications cliniques significatives, ou (5) qui sont survenues à un taux égal ou inférieur à celui du placebo.
Les réactions sont classées par système corporel en utilisant les définitions suivantes : les réactions indésirables fréquentes sont celles qui se produisent chez au moins 1/100 patients ; les réactions indésirables peu fréquentes sont celles qui se produisent chez 1/100 à 1/1000 patients ; et les réactions rares sont celles qui se produisent chez moins de 1/1000 patients.
Corps entier – Fréquent : frissons, rigidité du cou, réaction de photosensibilité ; Rare : décès1.
Système cardiovasculaire – Fréquent : vasodilatation.
Système digestif – Fréquent : diarrhée ; Peu fréquent : gastrite, gastro-entérite, nausées et vomissements, ulcère gastroduodénal ; Rare : hémorragie gastro-intestinale, obstruction intestinale, dépôt graisseux hépatique, pancréatite.
Système hématologique et lymphatique – Fréquent : ecchymose ; Peu fréquent : anémie, thrombopénie ; Rare : leucopénie, purpura.
Métabolique et nutritionnel – Fréquent : oedème généralisé, perte de poids ; Rare : bilirubinémie, créatinine augmentée, goutte.
Système musculo-squelettique – Rare : ostéoporose.
Système nerveux – Fréquent : amnésie ; Peu fréquent : ataxie, syndrome buccoglosse, coma, dépersonnalisation, dysarthrie, labilité émotionnelle, euphorie, hypokinésie, trouble du mouvement, myoclonie ; Rare : hyperkinésie, augmentation de la libido, syndrome de sevrage.
Système respiratoire – Peu fréquent : épistaxis, bâillement ; Rare : laryngisme.
Peau et appendices – Peu fréquents : alopécie, peau sèche, prurit ; Rare : dermatite exfoliative.
Sens particuliers – Fréquents : perversion du goût ; Peu fréquents : anomalie de l’accommodation, sécheresse oculaire.
Système génital – Fréquent : douleur mammaire, ménorragie2, fréquence urinaire, incontinence urinaire ; Peu fréquent : aménorrhée2, lactation féminine2, hypoménorrhée2, métrorrhagie2, rétention urinaire, urgence urinaire, miction altérée ; Rare : engorgement mammaire2.
1 Ce terme représente un événement indésirable grave mais ne répond pas à la définition des effets indésirables des médicaments. Il est inclus ici en raison de sa gravité.
2 Ajusté en fonction du sexe.
Autres effets indésirables observés avec l’olanzapine ou la fluoxétine en monothérapie
Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés chez les patients traités par SYMBYAX au cours des études cliniques de précommercialisation mais ont été rapportés avec l’olanzapine ou la fluoxétine en monothérapie : anémie aplastique, bruxisme, ictère cholestatique, coma diabétique, dysurie, pneumonie éosinophile3, érythème polymorphe, ulcère œsophagien, saignement gynécologique, céphalées, hypotension, ictère, neutropénie, syndrome des jambes sans repos, bégaiement4, mort subite inattendue3, transpiration et comportements violents3. Des taux de triglycérides aléatoires de ≥1000 mg/dL ont été rapportés.
3 Ces termes représentent des événements indésirables graves mais ne répondent pas à la définition des effets indésirables des médicaments. Ils sont inclus ici en raison de leur gravité.
4 Le bégaiement n’a été étudié que dans les formulations d’olanzapine par voie orale et par injection à longue durée d’action (LAI).
Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayant reçu un diagnostic de dépression bipolaire
Les informations ci-dessous sont issues d’un seul essai clinique de 8 semaines, randomisé, contrôlé contre placebo, étudiant SYMBYAX pour le traitement de la dépression bipolaire I chez des patients âgés de 10 à 17 ans.
Réactions indésirables associées à l’abandon du traitement dans l’unique étude pédiatrique – Dans l’ensemble, 14,1 % des 170 patients du groupe SYMBYAX ont abandonné le traitement en raison de réactions indésirables, comparativement à 5,9 % des 85 patients pour le placebo. Les effets indésirables ayant entraîné l’abandon du traitement par SYMBYAX (incidence d’au moins 1 % pour SYMBYAX et supérieure à celle du placebo), selon le codage du dictionnaire MedDRA, étaient les suivants : augmentation du poids (2,9 %), idées suicidaires (1,8 %), trouble bipolaire (1,2 %) et somnolence (1,2 %), comparativement aux patients du groupe placebo, chez qui l’incidence de l’augmentation du poids, du trouble bipolaire et de la somnolence était de 0 %, et celle du placebo, de 1 %.Incidence de 2 % d’idées suicidaires.
Effets indésirables survenant à une incidence de 2 % ou plus et supérieure à celle du placebo – Le tableau 17 énumère les effets indésirables apparus en cours de traitement associés à l’utilisation de SYMBYAX (incidence d’au moins 2 % pour SYMBYAX et de deux fois ou plus que pour le placebo).
Tableau 17 : Effets indésirables apparus en cours de traitement : Incidence dans un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de 8 semaines dans la dépression bipolaire I pédiatrique.
| Classe de système-organe | Effet indésirable | Pourcentage de patients ayant signalé l’événement | ||
| SYMBYAX (N=170) |
Placebo (N=85) |
|||
| Troubles du système nerveux | Somnolencea | 24 | 2 | |
| Tremblement | 9 | 1 | ||
| Investigations | Augmentation de la masse corporelle | 20 | 1 | |
| Triglycérides sanguins augmentés | 7 | 2 | ||
| Cholestérol sanguin augmenté | 4 | 0 | ||
| Enzyme hépatique augmentéeb | 9 | 1 | ||
| Troubles gastro-intestinaux | Dyspepsie | 3 | 1 | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Appétit accru | 17 | 1 | |
| Troubles psychiatriques | Anxiété | 3 | 1 | |
| Inquiétude | 3 | 1 | ||
| Idée suicidaire | 2 | 1 | ||
| Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Douleurs dorsales | 2 | 1 | |
| Blessure, empoisonnement et complications procédurales | Surdosage accidentel | 3 | 1 | |
| Troubles de l’appareil génital et du sein | . du système reproducteur et du sein | Dysménorrhée | 2 | 0 |
| a Comprend la somnolence, sédation et hypersomnie. Aucune léthargie n’a été rapportée. b Comprend une augmentation de l’alanine aminotransférase, une augmentation de l’aspartate aminotransférase, une augmentation des enzymes hépatiques, un test de fonction hépatique anormal, une augmentation de la gamma-glutamyltransférase et une augmentation des transaminases. |
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Signes vitaux et études de laboratoire – Adultes
Signes vitaux
Tachycardie, bradycardie et hypotension orthostatique sont survenues chez des patients traités par SYMBYAX . Le pouls moyen en position debout des patients traités par SYMBYAX a été réduit de 0,7 battements/min.
Modifications de laboratoire
Dans les études cliniques portant sur SYMBYAX (y compris la dépression résistante au traitement, les épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire I, le trouble dépressif majeur avec psychose ou le dysfonctionnement sexuel), SYMBYAX a été associé à des fréquences statistiquement significativement plus élevées pour les résultats suivants apparaissant sous traitement dans les analytes de laboratoire (normaux au départ à anormaux à tout moment de l’essai) par rapport au placebo : prolactine élevée (28 % vs 5 %) ; azote uréique élevé (3 % vs 0.8 %) ; acide urique élevé (3 % vs 0,5 %) ; faible taux d’albumine (3 % vs 0,3 %) ; faible taux de bicarbonate (14 % vs 9 %) ; faible taux d’hémoglobine (3 % vs 0 %) ; faible taux de phosphore inorganique (2 % vs 0.Comme pour l’olanzapine, des élévations asymptomatiques des aminotransférases hépatiques et de la phosphatase alcaline ont été observées avec SYMBYAX. Dans la base de données contrôlée par SYMBYAX, des élévations cliniquement significatives des ALAT (passage de <3 fois la limite supérieure de la normale au départ à ≥3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 5 % (38/698) des patients exposés à SYMBYAX par rapport à 0,5 % (2/378) des patients traités par placebo et 4 % (33/751) des patients traités par olanzapine. Des élévations des ALAT ≥5 fois la LSN ont été observées chez 2 % (11/701) des patients traités par SYMBYAX, contre 0,3 % (1/379) des patients traités par placebo et 1 % (11/760) des patients traités par olanzapine. Aucun patient présentant des valeurs élevées d’ALT n’a souffert d’un ictère ou d’une insuffisance hépatique, ni ne répondait aux critères de la règle de Hy. Les valeurs d’ALT sont revenues à la normale, ou ont diminué, lors du dernier suivi chez la majorité des patients qui ont soit poursuivi le traitement par SYMBYAX, soit arrêté SYMBYAX.
De rares rapports d’hépatite ont été reçus après commercialisation chez des patients traités par olanzapine. De très rares cas de lésions hépatiques cholestatiques ou mixtes ont également été rapportés dans la période de post-commercialisation chez des patients traités par olanzapine.
La prudence est de mise chez les patients présentant des signes et des symptômes d’insuffisance hépatique, chez les patients présentant des conditions préexistantes associées à une réserve fonctionnelle hépatique limitée et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques.
Une augmentation de la créatine phosphokinase a été rapportée très rarement chez les patients traités par SYMBYAX et peu fréquemment dans les essais cliniques de patients traités par l’olanzapine.
Extension de l’intervalle QT
Chez les patients traités par SYMBYAX, des QTcF≥450 msec chez les hommes et des QTcF≥470 msec chez les femmes ont été rapportés fréquemment (≥1%). L’incidence de QTcF>500 msec associée au traitement par SYMBYAX dans les essais cliniques a été rare et n’était pas significativement différente de l’incidence associée au placebo. L’augmentation moyenne de l’intervalle QTc pour les patients traités par SYMBYAX (5,17 msec) dans la seule étude clinique comparant directement SYMBYAX au placebo chez les patients adultes était significativement plus importante que celle des patients traités par placebo (-1,66 msec).
Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
Dans un seul essai clinique randomisé de 8 semaines, contrôlé par placebo, portant sur SYMBYAX pour le traitement de la dépression bipolaire I chez des patients âgés de 10 à 17 ans, les résultats suivants ont été observés :
Signes vitaux
Chez les patients traités par SYMBYAX par rapport aux patients traités par placebo, la pression artérielle orthostatique moyenne et la fréquence du pouls debout n’étaient pas significativement différentes entre les groupes de traitement.
Poids corporel : Une augmentation du poids supérieure ou égale à 7% est survenue chez 52,4% du groupe SYMBYAX et 3,6% du groupe placebo. Une prise de poids supérieure ou égale à 15 % est survenue chez 14,1 % du groupe SYMBYAX et aucun du groupe placebo.
Modifications des résultats de laboratoire
SYMBYAX a été associé à des fréquences statistiquement significatives pour les résultats suivants, apparus en cours de traitement, concernant les analytes de laboratoire (normaux ou faibles au départ à anormaux à tout moment de l’essai) par rapport au placebo : élévation de l’ALT (45.9 % vs 2,5 %) ; élévation de l’AST (33,7 % vs 7,6 %) ; élévation du cholestérol total à jeun (28,9 % vs 8,2 %) ; élévation du cholestérol LDL à jeun (19,7 % vs 6,5 %) ; élévation des triglycérides à jeun (52,3 % vs 27,3 %) et élévation de la prolactine (85 % vs 36 %). Aucun patient présentant des valeurs élevées d’enzymes hépatiques n’a souffert d’un ictère ou d’une insuffisance hépatique, ni ne répondait aux critères de la règle de Hy. Cinq patients ont présenté un événement indésirable potentiellement associé à une élévation de la prolactine ; ces événements comprenaient une dysménorrhée, une galactorrhée et un trouble de l’ovulation.
Extension de l’intervalle QT
SYMBYAX a été associé à une augmentation moyenne statistiquement significative de l’intervalle QTcF (8,2 msec ) par rapport au placebo. Aucun patient n’a développé d’augmentation de l’intervalle QTc ≥60 msec ou de QTc ≥480 msec .
Expérience post-commercialisation
Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées lors de l’utilisation post-approbation de SYMBYAX. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il est difficile d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’évaluer une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Les effets indésirables rapportés depuis l’introduction sur le marché qui étaient temporellement (mais pas nécessairement causalement) liés au traitement par SYMBYAX sont les suivants : rhabdomyolyse et événements thromboemboliques veineux (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde).
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Symbyax (Olanzapine et fluoxétine)
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