Les lignées cellulaires de neuroblastome ont été largement utilisées pour cribler de nouveaux composés pour les propriétés neurotoxiques et les mécanismes associés. Ces lignées cellulaires transformées présentent souvent des caractéristiques morphologiques, de développement et de signalisation qui sont sensiblement différentes du type de cellule parentale. Par conséquent, la réponse des cellules de neuroblastome à l’exposition à une toxine peut différer de celle des neurones. Une appréciation des différences pharmacologiques et fonctionnelles entre les neurones et les lignées cellulaires semblables aux neurones est donc essentielle lors de l’interprétation des données dérivées des essais basés sur les neuroblastomes. Nous avons comparé les effets de plusieurs neurotoxines sur l’homéostasie du Ca2+ et la viabilité cellulaire dans les neurones granuleux cérébelleux (CGN) et une lignée cellulaire de neuroblastome (Neuro-2a). Afin d’explorer les mécanismes qui sous-tendent la sensibilité différentielle des neurones intacts et des cellules de neuroblastome aux neurotoxines, nous avons également comparé les cellules CGN et Neuro-2a pour l’expression des canaux sodiques dépendant du voltage (VGSC) et des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR). La puissance cytotoxique dans les neurones était de plusieurs ordres de grandeur supérieure pour la ciguatoxine-1 caribéenne (C-CTX-1) que pour le domoate (Dom) ou la brevetoxine-2 (PbTx-2). En outre, la puissance cytotoxique de la C-CTX-1 était de deux ordres de grandeur supérieure dans les cellules CGN que dans les cellules Neuro-2a. L’effet du C-CTX-1 et du Dom sur l’homéostasie du calcium a été comparé dans des neurones chargés de fluo-3. Le Dom a provoqué une élévation du calcium intracellulaire (i) à des concentrations parallèles à la relation concentration/réponse pour la cytotoxicité dans le NGC. À l’inverse, le C-CTX-1 n’a pas entraîné d’élévation de i dans la plage de concentration dynamique pour la mort cellulaire. La discordance des relations concentration/réponse pour la cytotoxicité induite par le C-CTX-1 et l’élévation de i suggère que la cytotoxicité aiguë du C-CTX-1 peut impliquer des mécanismes autres que la charge en Ca2+. L’augmentation de i induite par le C-CTX-1 dans les neurones dépendait de l’activation de NMDAR et du mode de fonctionnement inverse de l’échangeur Na+/Ca2+. Ces données démontrent que, bien que le C-CTX-1, le domoate et le PbTx-2 partagent la capacité de produire une neurotoxicité et de mobiliser le calcium, leurs cibles moléculaires et mécanismes de neurotoxicité respectifs diffèrent. Les cellules Neuro-2a qui n’ont pas été prétraitées avec la veratridine et l’ouabaïne étaient insensibles au C-CTX-1 et aux agonistes glutamatergiques. L’expression des VGSC était 20 fois plus faible dans les cellules Neuro-2a que dans les CGN, alors que les NMDAR n’étaient pas exprimés dans ces cellules de neuroblastome. Il est donc probable que la sensibilité accrue du NGC, par rapport aux cellules Neuro-2a, aux neurotoxines soit une conséquence des différences prononcées dans l’expression des VGSC et des NMDAR. Ces résultats soulignent la nécessité de faire preuve de prudence dans l’interprétation des données de cytotoxicité négative dérivées de l’utilisation de lignées cellulaires de neuroblastome.