Signalisation purinergique à court et à long terme (trophique) | Philosophical Transactions of the Royal Society B : Biological Sciences

Introduction

La proposition selon laquelle les nucléotides puriques sont des molécules de signalisation extracellulaires, ainsi qu’une source d’énergie intracellulaire, a été rapportée pour la première fois par Drury & Szent-Györgyi . Puis, en 1970, il a été démontré que l’adénosine 5′-triphosphate (ATP) était un transmetteur dans la transmission neuromusculaire autonome et, dans une revue ultérieure, le terme de signalisation » purinergique » a été introduit . Ce concept n’a pas été accepté par beaucoup pendant les 20 années suivantes. Des familles distinctes de récepteurs purinergiques, P1 (adénosine) et P2 (ATP/adénosine 5′-diphosphate (ADP)) ont été décrites en 1978, mais le tournant dans l’acceptation de la signalisation purinergique s’est produit après que les récepteurs des purines et des pyrimidines ont été clonés et caractérisés au début des années 1990. Quatre sous-types de récepteurs P1 (A1, A2A, A2B, A3), sept récepteurs des canaux ioniques P2X (P2X1-7) et huit récepteurs couplés aux protéines G (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12, P2Y13, P2Y14) sont actuellement reconnus. L’activation des récepteurs P2 entraîne une augmentation du Ca2+ intracellulaire : à partir de sources extracellulaires pour les récepteurs P2X et à partir de sites intracellulaires pour les récepteurs P2Y. Peut-être en raison de leur origine ancienne, l’ensemble des sous-types de purinocepteurs a la propriété unique d’être extraordinairement bien réparti dans les cellules et les tissus vivants. Contrairement à tous les autres transmetteurs chimiques, qui sont, en règle générale, réservés à certains types de cellules et à certaines fonctions, les récepteurs des purines et des pyrimidines sont présents partout, et il est presque impossible de trouver une cellule non sensible à l’ATP et à ses analogues. Le domaine a connu une expansion rapide depuis 1995 .

Signalisation purinergique à court terme

On a montré que l’ATP était un transmetteur libéré par des nerfs non adrénergiques et non cholinergiques pour produire une signalisation purinergique à court terme à partir des nerfs entériques inhibiteurs du cobaye taenia coli et des nerfs parasympathiques excitateurs de la vessie urinaire . La signalisation purinergique à court terme a été démontrée lorsque l’ATP a été identifié comme un cotransmetteur avec la noradrénaline dans les nerfs sympathiques du taenia coli, de la membrane nictitante du chat, du canal déférent et des vaisseaux sanguins. L’ATP est également un cotransmetteur avec l’acétylcholine dans les nerfs moteurs alimentant les muscles squelettiques en développement, la vessie et le corps carotidien, et dans les nerfs sensori-moteurs avec la substance P et le peptide lié au gène de la calcitonine. Plus tard, il a été démontré que l’ATP était un cotransmetteur, médiateur de la signalisation purinergique à court terme, dans les neurones du système nerveux central (SNC). L’implication de la signalisation purinergique à court terme dans le contrôle du tonus vasculaire est illustrée dans la figure 1. La transmission synaptique purinergique entre les nerfs a été mise en évidence dans le ganglion coeliaque et l’habenula médian du cerveau. L’ATP libéré lors de la transmission synaptique peut activer les récepteurs astrocytaires, qui à leur tour initient des signaux Ca2+ et propagent des ondes Ca2+ dans les réseaux astrogliaux via l’activation des récepteurs P2Y et la diffusion d’inositol trisphosphate (IP3) à travers les jonctions gap . Les récepteurs ionotropes P2X sont responsables de la signalisation astrocytaire rapide, tandis que les récepteurs métabotropes P2Y médient les effets à long terme .

La signalisation à court terme impliquée dans la neuromodulation préjonctionnelle via les récepteurs P1 et P2 a également été reconnue dans les systèmes périphériques et le SNC . Les purinocepteurs sont largement présents dans le SNC, où ils médient l’excitabilité neuronale et ils sont importants pour la signalisation dans les circuits neuronaux-gliaux, étant un important gliotransmetteur .

Les purinocepteurs sont présents dans tous les tissus périphériques, étant impliqués dans la régulation à court terme ainsi qu’à long terme de différentes fonctions, y compris la transmission neuromusculaire et synaptique et la sécrétion dans l’intestin, et la sécrétion dans les reins, le foie et les systèmes reproducteurs . Dans les systèmes vasculaire et respiratoire, l’ATP sert de médiateur aux activités réflexes via l’activation des nerfs sensoriels. L’activation des purinocepteurs peut provoquer des réponses rapides dans le système immunologique, les cellules sanguines, la peau, les os et les muscles, les voies urinaires et le cœur. La signalisation purinergique à court terme a également lieu dans la sécrétion des cellules endocrines et non endocrines. Les récepteurs P2X3 et P2X2/3 sont impliqués dans la nociception. La signalisation purinergique via les récepteurs P2Y12 est bien établie pour le contrôle de l’agrégation plaquettaire.

Signalisation purinergique à long terme (trophique)

L’ATP et ses analogues sont impliqués dans le remodelage des tissus en réponse à une blessure et jouent un rôle clé dans la régulation de la réparation et de la régénération ultérieures . La stimulation des purinocepteurs déclenche l’astrogliose, la réponse généralisée des astrocytes aux lésions cérébrales, impliquant la prolifération cellulaire et le remodelage des circuits neuronaux . L’astrogliose réactive contribue à la fois à la formation de la cicatrice et à la limitation de la zone endommagée du cerveau (par l’astrogliose anisomorphe), ainsi qu’au remodelage post-insulte et à la récupération de la fonction neuronale (par l’astrogliose isomorphe). Les événements initiaux dans les réponses des astroglies à la signalisation purinergique sont déterminants pour l’excitabilité du Ca2+ glial ou peuvent initier des effets à long terme. Pour l’astrogliose réactive, non seulement l’augmentation du calcium intracellulaire était absolument nécessaire, mais il a également été démontré que l’ATP était l’un des facteurs clés impliqués dans son initiation via l’activation des récepteurs couplés à la protéine G P2Y liés à la phospholipase C et à l’IP3 . Ces effets trophiques/astrogliotiques prolifératifs des agonistes P2 ont été retrouvés à la fois in vitro, dans des cultures gliales, et in vivo, dans le noyau accumbens de rats . Les récepteurs P2X sont les médiateurs de la potentialisation à long terme dans l’hippocampe. L’activation des récepteurs P2X peut avoir des effets multiples sur la plasticité synaptique, en inhibant ou en facilitant les changements à long terme de la force synaptique, selon le contexte physiologique. La signalisation purinergique à long terme se produit également dans l’inflammation chronique et la douleur neuropathique .

(a) Développement embryologique

Les sous-types de récepteurs P2 apparaissent de manière transitoire au cours du développement embryologique et postnatal, ce qui suggère que l’ATP est impliqué dans la prolifération, la différenciation, la motilité et la mort séquentielles des cellules au cours des événements complexes impliqués . Par exemple, chez les embryons de Xenopus, un nouveau récepteur P2Y8 a été cloné et il a été démontré qu’il était exprimé de façon transitoire dans la plaque et le tube neural des stades 13 à 18 et de nouveau au stade 28, lorsque la neurulation secondaire se produit dans le bourgeon de la queue. L’expression transitoire des récepteurs P2Y1 dans les bourgeons des membres d’embryons de poussins entraîne une prolifération cellulaire rapide. Au cours du développement postnatal du cervelet et des muscles squelettiques, des changements dans l’expression des sous-types de récepteurs P2X ont été décrits. La signalisation purinergique dans le développement est susceptible d’impliquer un dialogue croisé entre plusieurs autres voies de signalisation, y compris les facteurs de croissance, les cytokines et les composants de la matrice extracellulaire. Au cours du développement précoce du myotube, les récepteurs P2X5 étaient présents, suivis par l’expression des récepteurs P2X6, puis les récepteurs P2X2 ont été exprimés pendant le développement de la jonction neuromusculaire. Les transitoires Ca2+ provoqués par l’ATP dans la rétine de poulet étaient les plus forts dès E3, mais ils ont été considérablement réduits à E11-13,5 . Des mécanismes similaires sont impliqués dans la neurogenèse adulte .

(b) Formation et résorption osseuse

L’activité des ostéoclastes et la résorption osseuse sont activées par l’ADP via les récepteurs P2Y1, tandis que la signalisation de l’ATP et de l’uridine 5′-triphosphate (UTP) via les récepteurs P2Y2 dans les ostéoblastes inhibe la croissance et la minéralisation osseuse (figure 2) . Les récepteurs P2X7 ont des rôles de régulation trophique dans la formation et la résorption osseuse . Les ostéoblastes activés par les récepteurs P2X7 présentent une différenciation et une formation osseuse accrues , tandis que l’activation des ostéoclastes par les récepteurs P2X7 évoque l’apoptose et la résorption osseuse .

Figure 2. Schéma illustrant les fonctions potentielles des nucléotides extracellulaires et des récepteurs P2 dans la modulation de la fonction des cellules osseuses. L’ATP libéré par les ostéoclastes (par exemple par une contrainte de cisaillement ou de manière constitutive) ou par d’autres sources peut être dégradé en adénosine 5′-diphosphate (ADP) ou converti en uridine 5′-triphosphate (UTP) par l’intermédiaire d’ecto-nucléotidases. Ces trois nucléotides peuvent fonctionner séparément sur des sous-types spécifiques de récepteurs P2, comme l’indique le code couleur. L’ATP est un agoniste universel, alors que l’UTP n’est actif que sur le récepteur P2Y2 et que l’ADP n’est actif que sur le récepteur P2Y1. L’ADP agissant sur les récepteurs P2Y1 semble stimuler à la fois la formation (c’est-à-dire la fusion) des ostéoclastes à partir des précurseurs hématopoïétiques et l’activité de résorption des ostéoclastes matures. Pour cette dernière, une action synergique de l’ATP et des protons par le récepteur P2X2 a été proposée. L’ADP pourrait également stimuler indirectement la résorption par des actions sur les ostéoclastes, qui à leur tour libèrent des facteurs pro-résorptifs (par exemple, le ligand du récepteur activateur du facteur nucléaire κB, RANKL). À des concentrations élevées, l’ATP pourrait faciliter la fusion des progéniteurs des ostéoclastes par la formation de pores dans les récepteurs P2X7 ou induire la mort cellulaire des ostéoclastes matures par l’intermédiaire des récepteurs P2X7. Dans les ostéoblastes, l’ATP, par l’intermédiaire des récepteurs P2X5, pourrait favoriser la prolifération et/ou la différenciation. En revanche, l’UTP, par l’intermédiaire des récepteurs P2Y2, est un puissant inhibiteur de la formation osseuse par les ostéoblastes. Pour certains récepteurs (par exemple, les récepteurs P2X4 et P2Y2 sur les ostéoclastes ou les récepteurs P2X2 sur les ostéoblastes), des preuves d’expression ont été trouvées mais leur rôle n’est toujours pas clair. (Reproduit de , avec autorisation.)

(c) Remodelage vasculaire dans l’athérosclérose et la resténose post-angioplastie

L’ATP et l’UTP agissant via les récepteurs P2Y2 provoquent la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. La prolifération des cellules endothéliales est produite par l’ADP agissant via les récepteurs P2Y1. L’adénosine, via les récepteurs A2, inhibe la prolifération des muscles lisses mais stimule la prolifération des cellules endothéliales (figure 3). Cela suggère que l’augmentation des cellules des muscles lisses vasculaires et des cellules endothéliales dans l’athérosclérose et l’hypertension peut être médiée par les actions trophiques des purines et des pyrimidines libérées par les nerfs et les cellules endothéliales et dans la resténose post-angioplastie. Les récepteurs P2Y4 semblent être des régulateurs de l’angiogenèse. La synthèse d’ADN et la migration des cellules endothéliales vasculaires dans le vasa vasorum sont augmentées par l’ATP dans les vaisseaux pulmonaires malades. La maladie microvasculaire est caractérisée par une augmentation du rapport paroi-lumière chez les patients diabétiques. Cela est probablement dû à une augmentation des cellules musculaires lisses vasculaires, ce qui entraîne des taux plus élevés de resténose après angioplastie. La libération d’ATP, induite par l’hyperglycémie, stimule la croissance des cellules musculaires lisses vasculaires via les récepteurs P2Y . Un type inhabituel de signalisation purinergique à long terme est la preuve qu’à une concentration critique, l’ATP, agissant à la fois sur les érythrocytes et les cellules endothéliales , entraîne une augmentation de la libération d’ATP dans le sang circulant pendant plusieurs heures.

Figure 3. Schéma des actions à long terme (trophiques) des purines libérées par les nerfs, les plaquettes et les cellules endothéliales (qui libèrent également de l’UTP) agissant sur les récepteurs P2 pour stimuler ou inhiber la prolifération cellulaire. L’ATP libérée comme cotransmetteur par les nerfs sympathiques et les nerfs sensori-moteurs (pendant l’activité réflexe de l’axone) stimule la prolifération des cellules musculaires lisses par l’intermédiaire des récepteurs P2Y2 et/ou P2Y4 via une cascade de protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAPK), tandis que l’adénosine résultant de la dégradation enzymatique de l’ATP agit sur les récepteurs P1 (A2) pour inhiber la prolifération cellulaire (via l’élévation de l’AMPc). L’ATP et l’UTP libérés par les cellules endothéliales stimulent la prolifération des cellules endothéliales et musculaires lisses via les récepteurs P2Y1, P2Y2 et P2Y4. L’adénosine résultant de la dégradation de l’ATP agit sur les récepteurs P1 (A2) pour stimuler la prolifération des cellules endothéliales et réguler la libération du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) par les plaquettes. NA, noradrénaline ; CGRP, calcitonin gene-related peptide ; SP, substance P. (Reproduit de , avec la permission de Lippincott, Williams et Wilkins.)

(d) Peau

Les épithéliums pavimenteux stratifiés de la peau de rat ainsi que de la cornée, de l’œsophage, du palais mou, du vagin et de la langue présentaient un immunomarquage important du récepteur P2X5 associé à la différenciation cellulaire dans les couches cellulaires épineuses et granulaires, mais pas dans les couches externes cuboïdales basales. Il y avait une forte immunomarquage des récepteurs P2X7 dans la couche externe, associée à la mort cellulaire apoptotique. Il y a un renouvellement rapide de l’épithélium de l’intestin grêle. Les récepteurs P2X5 sont exprimés sur la « tige » étroite des cellules de gobelet de la villosité, tandis que l’immunoréactivité des récepteurs P2X7 est observée uniquement sur les membranes des entérocytes et des cellules de gobelet à l’extrémité de la villosité, où les cellules subissent une apoptose.

L’expression des sous-types de récepteurs P2X5, P2X7, P2Y1 et P2Y2 a été étudiée dans des kératinocytes épidermiques humains sains en relation avec des marqueurs de prolifération (PCNA et Ki-67), de différenciation (cytokératine KIO et involucrine) et d’apoptose (TUNEL et anticaspase-3) . Les récepteurs P2Y1 et P2Y2 étaient immunoréactifs dans les kératinocytes basaux et parabasaux. L’expression des récepteurs P2X5 dans le stratum spinosum et des récepteurs P2X7 dans le stratum corneum était associée à la différenciation cellulaire (et à l’anti-prolifération qui en découle) et à la mort cellulaire apoptotique, respectivement (figure 4). Des expériences fonctionnelles sur des kératinocytes en culture ont montré une augmentation du nombre de cellules en réponse à l’agoniste du récepteur P2Y1, le 2-méthylthio ADP, et à l’agoniste du récepteur P2Y2, l’UTP. En revanche, une diminution significative du nombre de cellules a été observée avec l’agoniste des récepteurs P2X5 ATPγS et l’agoniste des récepteurs P2X7 2′(3′)-O-(4-benzoylbenzoyl) ATP. Il a également été montré que les récepteurs P2Y1 dans la couche basale de l’épiderme fœtal humain en développement étaient associés à la prolifération . Les récepteurs P2X5, principalement dans les couches basales et intermédiaires, étaient associés à la différenciation, tandis que les récepteurs P2X7 dans le périderme étaient associés à la mort cellulaire apoptotique.

Figure 4. Le double marquage des récepteurs P2Y1 et P2Y2 avec des marqueurs de prolifération montre une colocalisation au sein d’une sous-population de kératinocytes basaux et parabasaux. Le double marquage des récepteurs P2X5 avec des marqueurs de kératinocytes différenciés montre une colocalisation dans le stratum spinosum, et le double marquage des récepteurs P2X7 avec des marqueurs d’apoptose dans la peau des jambes humaines montre une colocalisation dans le stratum corneum. (a) L’immunomarquage Ki-67 (un marqueur de prolifération) a coloré les noyaux (vert) d’une sous-population de kératinocytes dans les couches basales et parabasales de l’épiderme. L’immunomarquage du récepteur P2Y1 (rouge) a été trouvé dans la couche basale sur des cellules marquant également le Ki-67. (b) L’immunomarquage du PCNA (un marqueur de prolifération) a coloré les noyaux (vert) d’une sous-population de kératinocytes. Ces noyaux étaient souvent distribués en grappes et se trouvaient dans les couches basales et parabasales de l’épiderme. L’immunomarquage du récepteur P2Y2 (rouge) était également exprimé dans les cellules basales et parabasales de l’épiderme. (c) L’immunomarquage du récepteur P2X5 (rouge) montre un chevauchement (jaune) avec la cytokératine K10 (vert), un marqueur précoce de la différenciation des kératinocytes. Les récepteurs P2X5 étaient présents dans la couche basale de l’épiderme jusqu’à la couche intergranulaire moyenne. La cytokératine K10 était distribuée dans la plupart des kératinocytes suprabasaux. Le stratum basale ne présentait que des récepteurs P2X5, ce qui indique qu’aucune différenciation n’a lieu dans ces cellules. La colocalisation des récepteurs P2X5 et de la cytokératine K10 est apparue principalement dans le cytoplasme des cellules en cours de différenciation dans le stratum spinosum et partiellement dans le stratum granulosum. Notez que le stratum corneum présente également une coloration de la cytokératine K10, qui marque les kératinocytes différenciés, même dans les cellules mourantes. (d) L’immunomarquage des récepteurs P2X5 (rouge) montre un chevauchement (jaune) avec l’involucrine (vert). Les récepteurs P2X5 étaient présents dans la couche basale de l’épiderme jusqu’à la couche intergranulaire moyenne. Notez que le schéma de coloration avec l’involucrine était similaire à celui observé avec la cytokératine K10, sauf que les cellules de la couche basale jusqu’au midstratum spinosum n’étaient pas marquées par l’involucrine, qui est un marqueur tardif de la différenciation des kératinocytes. (e) TUNEL (vert) a marqué les noyaux des cellules au niveau le plus élevé du stratum granulosum et l’anticorps P2X7 (rouge) a principalement coloré les fragments de cellules dans le stratum corneum. (f) L’anti-caspase-3 (vert) s’est colocalisé avec les zones d’immunomarquage du récepteur P2X7 (rouge) à la fois à la jonction du stratum granulosum et dans le stratum corneum. Les zones de colocalisation sont en jaune. Notez que les kératinocytes en cours de différenciation dans le stratum granulosum supérieur étaient également positifs pour l’anti-caspase-3. Barres d’échelle (a-d) 30 µm et (e,f) 15 µm. (Reproduit de , avec autorisation.)

La signalisation purinergique est impliquée dans la cicatrisation des plaies. Dans l’épiderme régénérant des plaies dénervées, l’expression des récepteurs P2Y1 était augmentée dans les kératinocytes, tandis que l’expression des récepteurs P2Y2 était diminuée . Le traitement des plaies dénervées par le facteur de croissance des nerfs (NGF) a réduit l’expression des récepteurs P2Y1 et augmenté celle des récepteurs P2Y2. Le traitement par NGF a augmenté les récepteurs P2X5 et P2Y1 dans les kératinocytes des plaies innervées. Dans tous les processus expérimentaux de cicatrisation, les récepteurs P2X7 étaient absents.

Les follicules pileux anagènes humains expriment les récepteurs P2Y1, P2Y2 et P2X5 . Les récepteurs P2Y1 étaient présents dans les cellules en prolifération de la gaine radiculaire externe et du bulbe, tandis que les récepteurs P2X5 étaient associés à la différenciation des gaines radiculaires interne et externe et de la médulla. Les récepteurs P2Y2 ont été trouvés dans les cellules au bord du cortex/médulla, tandis que les récepteurs P2X7 n’étaient pas présents.

(e) Cancer

Une analyse des sous-types de récepteurs purinergiques impliqués dans le développement de tumeurs dans la prostate, la vessie, le mélanome, le sein et d’autres organes a été décrite . Les récepteurs P2Y1 et P2Y2 étaient exprimés et impliqués dans la prolifération cellulaire ; les récepteurs P2X5 étaient impliqués dans la différenciation (et étaient donc antiprolifératifs), tandis que les récepteurs P2X7 étaient impliqués dans la mort cellulaire dans de nombreuses tumeurs (figure 5). Cependant, il a été démontré que les récepteurs P2X7 sont les médiateurs de la prolifération des cellules cancéreuses et de la mort cellulaire apoptotique. Il se peut que de faibles concentrations d’ATP libéré favorisent la prolifération, tandis que des concentrations élevées entraînent la mort cellulaire. Dans les mélanomes humains, des récepteurs P2X7 fonctionnels sont exprimés et médient l’apoptose, tandis que les agonistes des récepteurs P2Y1 et P2Y2 entraînent une diminution et une augmentation du nombre de cellules, respectivement. Dans le carcinome épidermoïde humain, les récepteurs P2Y2, P2X5 et P2X7 semblent être associés à la prolifération, la différenciation et la mort cellulaire, respectivement .

Figure 5. Schéma illustrant les différents mécanismes par lesquels les sous-types de récepteurs P2 pourraient modifier la fonction des cellules cancéreuses. Les récepteurs P2Y1 et P2Y2 pourraient affecter le taux de prolifération cellulaire en modifiant les niveaux intracellulaires d’AMPc en modulant l’adénylyl cyclase (AC) ou en augmentant les niveaux de calcium intracellulaire par la voie de la phospholipase C (PLC). L’activation des récepteurs P2X5 et P2Y11 pourrait faire passer le cycle cellulaire de la prolifération à un état de différenciation. Le récepteur P2X7 active le système enzymatique apoptotique des caspases. IP3, inositol trisphosphate. (Redessiné à partir de , et reproduit à partir de avec permission.)

Utilisant la lignée cellulaire de cancer de la vessie de haut grade HT-1376, les récepteurs P2X5 et P2Y11 ont médié les effets anti-néoplasiques de l’ATP, tandis que les récepteurs P2X7 ont médié la mort cellulaire apoptotique . Les lignées cellulaires du cancer de la prostate hormono-réfractaire ont montré des résultats similaires. L’ATP a réduit la croissance in vivo du cancer avancé de la prostate hormono-résistant implanté chez la souris. Des essais cliniques ont démontré que l’administration systémique d’ATP peut avoir des effets bénéfiques (prolongation de la survie et réduction de la cachexie) chez les patients atteints de cancer du poumon .

Mécanismes de second messager et facteurs de transcription impliqués dans la signalisation purinergique à court et à long terme

Les mécanismes de second messager impliqués dans la signalisation purinergique à court terme ont été analysés dans un certain nombre d’études pour les récepteurs des canaux ioniques P2X . L’occupation des récepteurs P2X et P2Y entraîne une augmentation du Ca2+ intracellulaire, les récepteurs P2X provenant de sources extracellulaires et les récepteurs P2Y de sources intracellulaires . Il a été montré que l’ATP extracellulaire active la structure trimérique du canal P2X en liant les trois sites de liaison intersous-unités, ce qui entraîne des réarrangements conformationnels qui sont transférés aux hélices transmembranaires liées aux domaines de liaison à l’ATP par des brins β . Le couplage des sous-types de récepteurs P2Y à des protéines G spécifiques a été initialement déduit de preuves indirectes provenant du mouvement des niveaux intracellulaires d’IP3, de calcium, d’AMP cyclique (cAMP) et de la détermination de la sensibilité à la toxine de la coqueluche. Des preuves directes ont suivi en mesurant l’effet de l’hydrolyse de l’ADP et du GTP dans des vésicules reconstituées avec P2Y1 et Gαqβ1γ2 ou Gα11β1γ2. Les récepteurs P2Y couplés aux protéines G modulent également l’activité des canaux ioniques dépendant du voltage dans la membrane cellulaire par l’intermédiaire de l’activité des protéines G activées (voir pour une analyse détaillée).

Les facteurs de transcription impliqués dans la signalisation trophique à long terme sont plus complexes, comme l’indique la figure 6. Un rôle pour l’influx de calcium dans la prolifération cellulaire a été proposé . La concentration externe de calcium est importante pour la fonction des canaux calciques et elle régule également l’activité des récepteurs de détection du calcium. L’activation du récepteur P2Y11 par l’ATP, par exemple, conduit à une augmentation de l’AMPc et de l’IP3 et du calcium cytosolique, tandis que l’activation par l’UTP a été montrée pour produire une mobilisation du calcium sans augmentation de l’IP3 ou de l’AMPc .

Figure 6. Aperçu schématique des mécanismes de signalisation purinergiques qui régulent les effets trophiques à long terme. Les nucléotides et nucléosides extracellulaires se lient à des récepteurs purinergiques couplés à des molécules effectrices transductrices de signaux. L’activation des effecteurs entraîne la génération de seconds messagers et/ou la stimulation de protéines kinases qui régulent l’expression des gènes nécessaires aux actions trophiques à long terme. Dans certains cas, les récepteurs P2X tels que P2X7 sont également couplés à des cascades de protéines kinases et peuvent servir de médiateurs pour la prolifération et l’apoptose. Les différences spécifiques aux cellules et/ou aux sous-types de récepteurs sont susceptibles d’expliquer les variations des voies de signalisation et des résultats fonctionnels. Il convient de noter que cette liste d’éléments ne se veut pas exhaustive. D’autres protéines kinases, par exemple MEK, PI3 K, sont en amont des kinases listées impliquées dans la signalisation purinergique, tandis que d’autres sont en aval, par exemple p70S6 K. En outre, les flèches en pointillés indiquent que tous les éléments listés ne sont pas activés par le composant en amont, par exemple tous les récepteurs P1 ne sont pas couplés à tous les effecteurs listés. AC, adénylyl cyclase ; AP-1, protéine activatrice-1 ; CaMK, protéine kinase calcium-calmoduline ; CREB, protéine de liaison à l’élément de réponse de l’AMP cyclique ; DG, diacylglycérol ; GSK, glycogène synthase kinase ; IP3, inositol trisphosphate ; MAPK, protéines kinases activées par des agents mitogènes (y compris la protéine kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK), la p38 MAPK et la protéine kinase activée par le stress (SAPK)/c-Jun N-terminal kinase (JNK)) ; MEK, MAPK/ERK kinase ; NO, protoxyde d’azote ; PG, prostaglandine ; PI3 K, phosphoinositide 3-kinase ; PI-PLC, phospholipase C spécifique du phosphatidylinositol ; PKA, protéine kinase A ; PKC, protéine kinase C ; PLD, phospholipase D ; PLA, phospholipase A ; STAT3, signal transducer and activator of transcription-3. (Reproduit de , avec autorisation.)

Conclusion

Les récepteurs des canaux ioniques P2X trimériques médient largement la signalisation purinergique à court terme, bien qu’il existe des exemples de signalisation à long terme médiée par les récepteurs P2X. Les récepteurs couplés aux protéines G P1 et P2Y sont principalement impliqués dans la signalisation purinergique à long terme (trophique), mais il existe également des exemples de médiation d’événements à court terme. Des exemples des deux types de signalisation purinergique sont explorés et les mécanismes de traduction intracellulaire impliqués sont discutés. La connaissance des mécanismes sous-jacents impliqués dans la signalisation à court et à long terme médiée par les purinocepteurs aidera au développement de médicaments purinergiques à des fins thérapeutiques.

Intérêts concurrents

Je déclare ne pas avoir d’intérêts concurrents.

Financement

Je n’ai reçu aucun financement pour cette étude.

Reconnaissances

L’auteur remercie le Dr Gillian E. Knight pour son excellente assistance éditoriale.

Notes de bas de page

Une contribution sur 15 à un numéro de la réunion Theo Murphy ‘L’évolution réunit Ca2+ et ATP pour contrôler la vie et la mort’.