Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas ont identifié un sous-ensemble tenace de macrophages immunitaires qui contrecarrent le traitement du glioblastome avec le blocage du point de contrôle anti-PD-1, élevant une nouvelle cible potentielle pour traiter la tumeur cérébrale presque uniformément létale.
Leurs résultats, rapportés dans Nature Medicine, identifient les macrophages qui expriment des niveaux élevés de CD73, une enzyme de surface qui est une pièce essentielle d’une voie moléculaire immunosuppressive. La forte présence des macrophages CD73 était unique au glioblastome parmi les cinq types de tumeurs analysés par les chercheurs.
« En étudiant les micro-environnements immunitaires à travers les types de tumeurs, nous avons identifié une thérapie combinée rationnelle pour le glioblastome », dit le premier auteur SangeetaGoswami, M.D., Ph.D., professeur adjoint d’oncologie médicale génito-urinaire.
Essai clinique d’immunothérapie du glioblastome prévu
Après avoir établi la présence des cellules dans les tumeurs humaines et les avoir corrélées avec une diminution de la survie, les chercheurs ont appliqué leurhypothèse à un modèle de souris de glioblastome. Ils ont constaté que la combinaison d’immunothérapies anti-PD-1 et anti-CTLA-4 chez des souris knock-out CD73 étouffait la croissance tumorale et augmentait la survie.
« Nous travaillons avec des sociétés pharmaceutiques qui développent des agents pour cibler CD73 afin d’avancer avec un essai clinique sur le glioblastome en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle anti-PD-1 et anti-CTLA-4 », dit PadmaneeSharma, M.D., Ph.D., professeur d’oncologie médicale génito-urinaire et d’immunologie.
Sharma et ses collègues adoptent une approche qu’ils appellent la traduction inverse. Au lieu de développer des hypothèses par le biais de lignées cellulaires et d’expériences sur des modèles animaux qui sont ensuite traduites en essais cliniques chez l’homme, l’équipe commence par analyser des tumeurs humaines pour générer des hypothèses à tester en laboratoire dans l’espoir d’amener ensuite les résultats à des essais cliniques chez l’homme.
Pour étendre plus efficacement l’immunothérapie à davantage de cancers, Sharmas dit que les chercheurs doivent réaliser que les microenvironnements immunitaires diffèrent d’un cancer à l’autre. « Comprendre ce qui est différent dans les niches immunitaires à travers les cancers fournit des indices et des cibles pour traiter les tumeurs », dit Sharmas. « C’est pourquoi nous avons réalisé cette étude. »
L’équipe a retrouvé la population de macrophages CD73-positifs à travers un projet visant à caractériser les cellules immunitaires présentes dans cinq types de tumeurs en utilisant la cytométrie de masse CyTOF et le séquençage de l’ARN unicellulaire. Ils ont analysé 94 tumeurs humaines à travers le glioblastome, le cancer du poumon non à petites cellules et les cancers du rein, de la prostate et colorectal pour caractériser les grappes de cellules immunitaires.
Les cellules CD73 associées à une survie plus courte
La découverte la plus surprenante était un métacluster de cellules immunitaires trouvépredominant parmi les 13 tumeurs de glioblastome. Les cellules de ce groupe exprimaient le CD68, un marqueur des macrophages, des cellules du système immunitaire qui aident ou suppriment la réponse immunitaire. Le métacluster CD68 exprimait également des niveaux élevés de CD73 ainsi que d’autres molécules inhibitrices du système immunitaire. L’équipe a confirmé ces résultats dans neuf autres glioblastomes.
Le séquençage de l’ARN unicellulaire a identifié une signature d’expression génique immunosuppressive associée aux macrophages exprimant fortement CD73. Une signature génique affinée pour les cellules a été évaluée par rapport à 525 échantillons de glioblastomes provenant de l’Atlas du génome du cancer et a été corrélée à une diminution de la survie.
L’équipe a effectué une analyse en grappes par cytométrie de masse CyTOF sur cinq tumeurs de glioblastome traitées avec l’inhibiteur de point de contrôle PD-1pembrolizumab et sept tumeurs non traitées. Ils ont identifié trois clusters de macrophages exprimantCD73 qui ont persisté malgré le traitement parpembrolizumab.
Sharma et ses collègues notent que la prévalence des macrophages exprimant CD73 a probablement contribué à l’absence de réponses des cellules T tueuses de tumeurs et au mauvais résultat clinique.
Une combinaison prolonge la survie chez les souris
Un modèle murin de glioblastome a montré que le knock-out de CD73 seul ralentissait la croissance tumorale et augmentait la survie.
L’équipe a traité les souris soit avec des inhibiteurs PD-1, soit avec une combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire PD-1 et CTLA-4. Les souris avec un CD73 intact traitées avec la combinaison ont eu une survie accrue par rapport aux souris non traitées, tandis que les souris avec un CD73 désactivé ont vécu même longtemps après le traitement combiné. Il n’y avait pas de bénéfice de survie avec l’anti-PD-1 seul.
« Sur la base de nos données et d’études antérieures, nous proposons une stratégie de thérapie combinée pour cibler CD73 plus un double blocage de PD-1 etCTLA-4 », conclut l’équipe dans l’article, notant que les anticorps anti-CD73 ont donné des résultats prometteurs dans les premières études.
Les co-auteurs avec Goswami et Sharma sont Swetha Anandhan deGenitourinary Medical Oncology ; Sreyashi Basu, Ph.D., IrinaFernandez, Ph.D., Luis Vence, Ph.D, Jorge Blando, Ph.D., Hao Zhao,Ph.D., Shalini Singh Yadav, Ph.D., et Jim Allison, Ph.D., de la plateforme d’immunothérapie de MDAnderson ; Martina Ott, Ph.D., Ling Kong, Ph.D., et Amy Heimberger, M.D., de neurochirurgie ; John de Groot, M.D., de neuro-oncologie ; Boris Sepesi, M.D., de chirurgie thoracique et cardiovasculaire : Michael Overman, M.D., et Scott Kopetz, M.D., Ph.D., de GIMedical Oncology ; Thomas Walle, Ph.D., du National Center forTumor Diseases à Heidelberg, Allemagne ; et Andrew Cornish et DanaPe’er, Ph.D., du Computational and Systems Biology Program,Sloan-Kettering Institute, New York. Anandhan est un étudiant diplômé de la MDAnderson/UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences.
Cette recherche a été soutenue par la plateforme d’immunothérapie du MD Anderson’sMoon Shots Program® et financée par le MD Anderson’s GlioblastomaMoon Shot® et LungCancer Moon Shot® et par des subventions du National CancerInstitute des National Institutes of Health (CA1208113,P30CA016672) et du NCI Cancer Center Support Grant (CA016672). Sharmaet Allison sont membres de l’Institut Parker pour l’immunothérapie du cancer.