30 avril 2019. Relié : Rapports de conférence, Stratégies de traitement, Prévention et transmission du VIH, Recherche sur la guérison.
Simon Collins, HIV i-Base
Au cours des dernières années, le rôle potentiel des anticorps monoclonaux à large neutralisation (bNAbs) a inclus des recherches examinant leur utilisation pour la prévention (en tant que PrEP et pour prévenir la transmission verticale), pour le traitement (basé sur l’effet antiviral direct) et dans le cadre d’une stratégie de guérison (en maintenant une charge virale indétectable hors TAR).
Développement historique
Plusieurs études à la CROI se sont concentrées sur les bNAbs, y compris une excellente conférence plénière d’ouverture par Michel Nussensweig de l’Université Rockefeller, New York a examiné la découverte et le développement des anticorps largement neutralisants du VIH.
Cette conférence comprenait un historique des développements rapides dans ce domaine et les implications pour le développement d’un vaccin contre le VIH. Bien que de nombreux anticorps actuels soient des composés relativement nouveaux, on savait depuis de nombreuses années que 5 à 10 % des personnes séropositives développent naturellement des anticorps largement neutralisants – même si ce n’est que récemment que les scientifiques ont pu les isoler en laboratoire. De plus, le développement de ces réponses est un processus inhabituel, qui prend généralement 2 à 3 ans chez ceux qui les génèrent.
Le groupe de Rockefeller et ses collaborateurs ont cherché à trouver les lymphocytes B qui produisent les bNAbs et ont développé de nouvelles méthodes de clonage des anticorps. Avec d’autres groupes, ils ont découvert que l’éventail des réponses anticorps était plus large que ce que l’on pensait auparavant et qu’il existait également plusieurs sites de liaison possibles sur la protéine d’enveloppe du VIH (en plus du site de liaison des CD4). Ils se sont également rendu compte que les anticorps bNAbs du VIH sont fortement mutés en raison des multiples interactions répétées entre le système d’anticorps et le virus au fil du temps – et qu’un vaccin efficace contre le VIH pourrait donc devoir refléter ce processus à étapes multiples, ce qui a maintenant été réalisé dans un modèle de souris. Bien que cela montre la preuve de concept dans un système immunitaire construit simple, cela est très différent de transférer à la complexité du système immunitaire humain.
De plus, bien que les bNAbs soient souvent très coûteux (>$100 000), leur efficacité dans le cancer est très pertinente pour le VIH : ils produisent à la fois un ciblage direct de la maladie et l’engagement du système immunitaire, où l’immunité de l’hôte éradique ensuite le cancer.
3BNC117 et 10-1074
Deux bNAbs sont actuellement en développement plus avancé à l’Université Rockefeller : 3BNC117 qui cible le site de liaison des CD4 et 10-1074 qui cible la base de la boucle V3 de la protéine d’enveloppe du VIH. L’expérience clinique comprend des résultats chez plus de 200 personnes sans signal de problèmes sérieux de sécurité.
Le groupe se concentre sur le potentiel d’utilisation multiple – y compris la protection passive ; un type de PrEP, PEP, comme traitement antiviral alternatif à l’ART dans l’infection chronique et pour l’éradication du VIH.
Dans une étude sur les macaques qui ont traité les animaux avec des bNAbs trois jours après l’infection, les chercheurs ont observé une période soutenue de charge virale VIH indétectable et que la virémie rebondissante lorsque les niveaux d’anticorps s’estompaient après 50-100 jours était plus faible que celle observée avec la séroconversion. Ensuite, de manière inhabituelle, environ la moitié des animaux (6/13) ont vu leur virémie réduite à des niveaux indétectables sans autre exposition aux bNAb. 4/13 se sont comportés comme des contrôleurs d’élite et 3/13 se sont comportés comme des animaux témoins.
Traiter les 6/13 animaux avec des anticorps anti CD8 les a fait devenir tous virémiques – pensé pour être similaire à une réponse de type cancer où les anticorps et le virus produisent des complexes qui ont immunisé le patient, cela a montré que le contrôle viral semblait être médié par les cellules CD8.
Le potentiel des composés bNAb sont classés en fonction de l’ampleur et de la puissance, mais la demi-vie de ces composés est également critique, car elle détermine la fréquence à laquelle les traitements doivent être administrés, et peut être étendue en modifiant la structure des anticorps (par exemple en s’adaptant pour utiliser la mutation LS).
Dans les études humaines, une injection unique de 3BNC117 ou de 10-1074, individuellement a réduit la charge virale moyenne d’environ 1,5 log copies/mL (fourchette : 0,8 à 2,5) qui est revenue aux niveaux de base après quatre semaines, mais avec une résistance sélectionnée. Cependant, comme chacun de ces composés utilise un site de liaison différent, les virus ne présenteront pas de résistance croisée.
Dans une étude de phase 1b, l’association des deux anticorps chez neuf patients présentant des réservoirs de VIH sensibles à la fois au 3BNC117 et au 10-1074, a prolongé le délai de rebond de la charge virale après l’arrêt du traitement antirétroviral à environ 15 semaines après le dernier traitement. Cette étude a impliqué l’administration de l’anticorps combiné à trois reprises et a produit trois schémas de réponse différents.
Dans 4/9 participants, la charge virale a rebondi avec une résistance à l’anticorps ayant la demi-vie la plus longue (10-1074), une fois que les concentrations plasmatiques de 3BNC117 sont tombées en dessous de 10 ug/mL, laissant l’effet de la monothérapie. Chez 3/9 participants, la charge virale n’a rebondi qu’après que les deux anticorps soient passés sous le seuil de détection. Enfin, 2/9 participants sont restés indétectables beaucoup plus longtemps : l’un a rebondi après un an et l’autre est toujours sous suppression virale.
Ces deux participants ont été traités dans les six mois suivant l’infection, et ils ont généré une forte réponse immunitaire à presque tous les antigènes testés à la fois dans les réponses CD4 et CD8.
Des études en cours utilisent maintenant des versions LS à longue durée d’action de ces anticorps qui, par exemple pour le 10-1074-LS, maintiennent les niveaux au-dessus du seuil thérapeutique de 10 ug/mL pendant plus de trois mois en utilisant une dose sous-cutanée de 1 mL et considérablement plus longtemps (bien au-delà d’un an) en utilisant une dose IV de 3 mg/kg.
Une étude britannique utilisant ces composés est en cours de planification.
Les bNAbs comme prévention : tissu pénien et exposition IV
Dans un résumé oral, David Garber de l’US CDC a présenté les résultats de l’utilisation d’une seule injection sous-cutanée de 10-1074 seul ou en combinaison avec 3BNC117 (10 mg de chaque bNAb/kg) dans une étude sur les macaques utilisant les bNAbs comme PrEP.
Bien que la recherche actuelle sur la PrEP se soit concentrée sur les concentrations de médicaments dans le tissu rectal ou le tissu génital féminin, il existe des données limitées sur l’exposition par d’autres voies. Bien que l’efficacité de l’exposition au pénis puisse être extrapolée à partir d’autres études d’exposition sexuelle (les infections n’ont pas été rapportées avec une bonne observance). Il existe cependant des données très limitées sur le risque lié à l’utilisation partagée de médicaments/injection.
Ces deux risques d’exposition ont été utilisés dans une étude sur les macaques où des bNAbs simples ou doubles ont été utilisés pour produire une immunisation passive contre le VIH comme PrEP.
Les macaques ont ensuite été stimulés avec le SHIV chaque semaine par voie pénienne (poche du prépuce), urètre distal ou IV.
Dans six animaux ayant reçu seulement 10-1074, il y avait un retard significatif à l’infection par rapport à 10 animaux témoins sous placebo, nécessitant une médiane de 15,5 (plage de 5 à 19) contre 2.5 (gamme 1 à 12) défis péniens, p=0,007).
Dans l’étude sur le double bNAb utilisant une exposition IV au SHIV, une médiane de 5 défis (gamme 4 à 9) a été nécessaire chez cinq animaux actifs contre seulement un seul défi (gamme 1 à 1) chez les deux animaux de contrôle, p=0,014.
Aucune des deux études n’a rapporté de différences dans la cinétique virale entre les groupes actifs et les groupes témoins après l’acquisition du SHIV, lorsqu’ils ont été suivis pendant environ 11 semaines.
Les résultats de la PCR ont rapporté une infection de rupture liée aux niveaux de clairance des anticorps. La protection dans le groupe double bNAb a été motivée par la demi-vie plus longue de 10-1074.
Données précoces sur les nouveaux bNAb trispécifiques
Comme discuté ci-dessus, l’étendue et la puissance limitées même des bNAb les plus prometteurs signifient que la résistance peut rapidement se développer si elle est utilisée en monothérapie et est également possible dans les combinaisons de double bNAb chez les personnes qui ont une sensibilité réduite à un composé au départ.
Des résultats préliminaires ont été montrés pour un bNAb trispécifique dans un développement conjoint du Vaccine Research Centre du NIAID et de Sanofi où une seule molécule pourrait interagir avec trois régions indépendantes de l’enveloppe : le site de liaison CD4, le MPER et le site glycanique V1V2.
Les composés combinés ont une largeur et des puissances parmi les plus élevées par rapport au panel global d’autres bNAbs. Par exemple, cela inclut une plus grande puissance par rapport à VRC01, 10E8 et 3BNC117 et une plus grande largeur par rapport à PGT121, 3BNC117 et 10-1074, etc. avec une diminution de l’échappement viral par rapport aux bNAbs uniques.
Une activité antivirale allant jusqu’à 3 log copies/mL a été rapportée dans une étude sur le SHIV chez le macaque (diapositives de données retirées du webcast), avec un rebond rapporté lorsque les niveaux d’anticorps tombent sous le seuil minimum. Des études cliniques chez l’homme sont prévues plus tard en 2019.
PGT121 : résultats de phase 1 chez les personnes séropositives
Les résultats d’une étude de phase 1 utilisant le bNAb PGT121 ont été rapportés en détail dans le dernier numéro de HTB.
Chez des participants naïfs de traitement, une perfusion unique de PGT121 a produit une réduction médiane de la charge virale de -1,7 log copies/mL chez les participants ayant une charge virale de base élevée, mais une percée de la résistance au bNAb s’est également produite rapidement lorsqu’elle a été utilisée en monothérapie.
Chez deux personnes commençant avec une faible charge virale de base (<400 copies/mL), une perfusion unique a fait chuter la charge virale à un niveau indétectable où elle est restée, sans traitement antirétroviral, pendant au moins les six mois suivants.
VRC01 en tant que PrEP chez les adultes et PEP chez les nouveau-nés
Un exposé de l’atelier pré-conférence sur a également été donné par Rosemarie Mason du NIAID sur l’isolement ciblé des anticorps monoclonaux, y compris un examen sur les études internationales de phase 2b en cours sur la prévention médiée par les anticorps (AMP) du VRC01. Il s’agit d’études en double aveugle contrôlées par placebo (avec une certaine autorisation d’utiliser la PrEP orale) dont les premiers résultats sont attendus plus tard cette année.
Elizabeth McFarland de l’Université de Colerado et ses collègues ont présenté les résultats d’une étude ouverte de pharmacocinétique et de sécurité utilisant la formulation sous-cutanée VRC01-LS à action prolongée chez 21 nouveau-nés exposés au VIH.
Important, dans cette étude avec des sites aux États-Unis, au Zimbabwe et en Afrique du Sud, les mères et les bébés ont utilisé un traitement antirétroviral pour minimiser le risque de transmission.
Les résultats pharmacocinétiques ont montré des niveaux de bNAbs de protection qui étaient suffisants pour couvrir la période d’allaitement sans aucun concenrs de sécurité sérieux. Il n’y a pas eu de transmission du VIH.
commentaire
La recherche sur les bNAb comprend l’attente que de meilleurs composés, plus puissants, seront découverts au fil du temps, et que ceux-ci auront une couverture plus large. Ceux-ci augmenteront à leur tour de meilleures combinaisons de bNAb.
En tant que traitement du cancer, les bNAb sont très coûteux (généralement plus de 100 000 £ par cours pour certaines indications), bien qu’ils soient nettement moins chers pour des utilisations plus courantes (~ 5000 £ pour la maladie de Crohn).
Bien que ces composés soient généralement des médicaments à coût élevé, cela dépend à la fois de la dose et du nombre de personnes susceptibles de l’utiliser, avec peu de transparence pour le processus que les entreprises utilisent pour fixer le prix d’un médicament. En fin de compte, le prix des médicaments est un artefact de la pression politique pour rendre le traitement accessible.
Le risque de développer une résistance à la monothérapie par bNAb – est une fois que les niveaux d’un bNAs tombent en dessous de 10 ug/mL en présence d’une virémie significative – est un problème de sécurité important qui devrait être considéré pour les études futures. Espérons que ce risque sera surmonté avec les formulations de deuxième génération à action prolongée.
Certaines des limites potentielles de la monothérapie VRC01 soulignées dans l’exposé de Michel Nussenweig étaient connues avant le recrutement des études AMP, les résultats de ces essais de PrEP sont donc très attendus.
Sauf indication contraire, toutes les références sont au programme et aux résumés de la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI), 4-7 mars 2019, Seattle.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Découverte et développement d’anticorps à large neutralisation du VIH. Session d’ouverture. Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI), 4-7 mars 2019, Seattle. Résumé oral 10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037 (webcast) - Nishimura Y et al. Un traitement précoce par anticorps peut induire une immunité durable contre le SHIV. Nature 2017 ; 543(7646) : 559-563. doi : 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. La thérapie combinée avec des anticorps anti-VIH-1 maintient la suppression virale. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Protection contre les défis péniens ou intraveineux du SHIV par le bNAb 10-1074 ou 3BNC117. Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI), 4-7 mars 2019, Seattle. Résumé oral 100.
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http://www.croiconference.org/sessions/activité thérapeutique-pgt121-monoclonal-anticorps-hiv-infected-adults (résumé)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Une immunologie plus colorée : l’isolement ciblé d’anticorps monoclonaux. Atelier de pré-conférence CROI 2019. Résumé 5.
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http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)
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