Que sont les anticorps des camélidés ?

Par Deepthi Sathyajith, M.Pharm.Révisé par le Dr Tomislav Meštrović, MD, Ph.D.

Les anticorps à domaine unique camélidés (également connus sous le nom de nanocorps ou VHH) sont dérivés de la famille des camélidés, des mammifères tels que les lamas, les chameaux et les alpagas. Contrairement aux autres anticorps, les anticorps de camélidés sont dépourvus de chaîne légère et sont composés de deux chaînes lourdes identiques.

Crédit image : Rickyd /

La structure unique de ces anticorps à chaîne lourde (HCAbs) a suscité l’intérêt de divers chercheurs pour leur application dans différents domaines scientifiques et thérapeutiques – tels que l’imagerie cellulaire in vivo et les anticorps thérapeutiques dans le traitement du cancer.

Découverte des anticorps camélidés

Les anticorps camélidés ont été découverts accidentellement à la fin des années 1980 par un groupe d’étudiants qui travaillaient dans le laboratoire du professeur Raymond Hamers à Bruxelles, en Belgique. Les molécules d’immunoglobuline-G (IgG) totales et fractionnées isolées du sérum d’un chameau dromadaire ont été analysées dans l’intention de développer un kit de sérodiagnostic qui pourrait aider à détecter l’infection par le trypanosome chez les buffles d’eau et les chameaux.

Pendant l’analyse, les étudiants ont réalisé que les anticorps présents chez le chameau n’avaient pas la structure habituelle et contenaient un domaine de liaison à l’antigène HCAb qui a été nommé par la suite comme le domaine VHH. Ce VHH se trouve sur un seul tronçon d’acides aminés et peut reconnaître des antigènes qui sont aussi petits que 12 à 15 kilodaltons (kDa).

La découverte des anticorps de camélidés a conduit à une utilisation généralisée de ces anticorps dans la recherche biotechnologique, principalement en raison de la relative facilité avec laquelle ces anticorps pouvaient être manipulés. Un certain nombre d’études précliniques et cliniques sont en cours, comme l’effet des anticorps de camélidés en tant que réactifs d’imagerie ou pour des études thérapeutiques contre l’agrégation plaquettaire, l’infection par le virus respiratoire syncytial (VRS), les toxines de venin, la polyarthrite rhumatoïde, mais aussi en tant que nanocorps radiomarqués.

Propriétés des anticorps de camélidés

Les anticorps de camélidés sont très spécifiques et ont tendance à présenter un comportement monomérique strict, ainsi qu’une thermostabilité élevée et une bonne solubilité. En outre, leur taille relativement petite permet un génie génétique facile, ce qui réduit le coût global de production.

Ces HVH ont un bon taux de pénétration dans les tissus et une faible immunogénicité – ils sont donc utilisés pour cibler des épitopes antigéniques auxquels les grosses molécules (comme les anticorps monoclonaux classiques) ont difficilement accès. Cette capacité des anticorps de camélidés à reconnaître des épitopes cryptiques les rend idéaux comme inhibiteurs d’enzymes, ou pour le diagnostic des infections.

La durée de vie relativement courte des anticorps de camélidés est utile pour l’imagerie tumorale des tissus malades qui nécessitent une élimination rapide. La durée de conservation peut être augmentée pour améliorer le comportement pharmacocinétique en utilisant des options telles que la fusion des HVH à une fraction d’albumine anti-sérum ou d’albumine sérique.

Production d’anticorps de camélidés

Les anticorps complètement fonctionnels sont produits efficacement dans les cellules de mammifères uniquement, et la glycosylation appropriée de ces anticorps est extrêmement importante pour exercer l’activité thérapeutique requise. Cependant, les systèmes de production microbiens tels que Escherichia coli (E. coli), les champignons filamenteux ou les levures sont utilisés pour la production à grande échelle et économique d’anticorps.

La VHH peut généralement être bien produite dans les micro-organismes mais le niveau de production dépend des modèles de séquence de la VHH. Sagt et ses collègues ont signalé une augmentation de la production de VHH dans la levure en raison de la présence d’un site potentiel de glycosylation N-liée.

De plus, des études sur la levure de boulangerie ont démontré que la production de VHH dans la levure peut être augmentée jusqu’à cinq fois en ajoutant de l’éthanol et en complétant le milieu de croissance avec de l’acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), du sorbitol ou des casaminoacides.

Dans encore une autre étude de recherche, il y avait une réduction de la production de VHH en raison de la présence de cystéines C-terminales non appariées. Le brassage de l’ADN améliore également la production de VHH par évolution moléculaire aléatoire.

En utilisant plusieurs formats d’expression, les VHH monovalents peuvent être génétiquement fusionnés en deux VHH ou plus pour améliorer l’affinité fonctionnelle. Zhang et al ont développé des anticorps recombinants pentamériques, également connus sous le nom de pentabodies, en liant le VHH aux sous-unités B d’une toxine d’E. coli. Cette liaison a été observée comme étant si forte qu’elle a entraîné l’auto-assemblage du VHH en un homopentamère.

Applications thérapeutiques et recherches futures

Jusqu’à récemment, les applications thérapeutiques des anticorps VHH étaient limitées, car ils ne pouvaient pas recruter les fonctions effectrices essentielles des anticorps (telles que la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et la cytolyse dépendante du complément) qui sont requises pour une glycosylation correcte du deuxième domaine constant à chaîne lourde (CH2).

Donc, la production d’anticorps fonctionnels ne pouvait être réalisée que dans des cellules eucaryotes supérieures. Cependant, des recherches récentes ont permis de développer des anticorps fonctionnels dans (P. pastoris). Le micro-organisme susmentionné est une levure méthylotrophe connue pour sa capacité à produire des protéines recombinantes en quantité de grammes dans un litre de culture.

En conclusion, les HVH de camélidés conviennent à une variété d’applications thérapeutiques, par exemple dans la maladie du sommeil, la diarrhée infantile causée par le rotavirus, la fièvre aphteuse, la septicémie, l’arthrite rhumatoïde, les troubles cérébraux, les maladies neurodégénératives, etc. Les HVH sont particulièrement efficaces comme immunothérapie orale dans la diarrhée en raison de leur capacité à résister à des valeurs de pH extrêmes.

Les efforts de recherche récents se concentrent maintenant sur le développement de nanocorps qui ne nécessitent pas de fonctions effectrices et qui ont des effets secondaires minimes par rapport aux anticorps entiers conventionnels.

Lectures complémentaires

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Écrit par

Deepthi Sathyajith

Deepthi a passé une grande partie du début de sa carrière à travailler en tant que chercheur postdoctorat dans le domaine de la pharmacognosie. Elle a commencé sa carrière dans la pharmacovigilance, où elle a travaillé sur de nombreux projets mondiaux avec certaines des plus grandes entreprises pharmaceutiques du monde. Deepthi est maintenant rédactrice scientifique consultante pour une grande entreprise pharmaceutique et travaille occasionnellement avec News-Medical, appliquant son expertise à un large éventail de sujets liés aux sciences de la vie.

Citations

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