US Pharm. 2016;41(6):35-39.
ABSTRACT : L’hépatite auto-immune (AIH) est une maladie chronique de cause inconnue à laquelle est associée une inflammation persistante du foie et un potentiel de nécrose et de progression vers la cirrhose. L’AIH peut toucher toutes les ethnies, et elle semble se manifester plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes. Il n’y a pas de déclencheur spécifique associé à la maladie. Le traitement standard de l’AIH est un corticostéroïde (prednisone) seul ou en association avec l’azathioprine. Des thérapies alternatives sont également disponibles pour les patients dont la réponse aux options de traitement standard est sous-optimale. Un agent immunosuppresseur doit être instauré dès que possible après le diagnostic afin de prévenir toute progression de la maladie. Les patients qui ne répondent pas au traitement standard ou aux thérapies alternatives peuvent développer une maladie du foie en phase terminale nécessitant une transplantation hépatique.
L’hépatite auto-immune (AIH) a été signalée pour la première fois en 1950 par le médecin suédois Jan Waldenström et est définie comme l’inflammation non résolutive du foie de cause inconnue.1,2 Des déclencheurs environnementaux, une défaillance du système immunitaire et la génétique peuvent induire une attaque immunitaire médiée par les lymphocytes T contre des antigènes hépatiques, conduisant au développement de l’AIH.2 Bien que l’AIH ait été observée à tous les âges et dans tous les groupes ethniques, elle semble affecter les femmes plus fréquemment que les hommes. L’HAI doit être envisagée dans le diagnostic différentiel d’un patient qui présente des globulines sériques anormales, un ou plusieurs auto-anticorps caractéristiques et une élévation des aminotransférases, tant que d’autres causes d’hépatite ne peuvent être exclues2.
Contexte
Il existe deux types connus d’AIH : le type 1 (AIH-1), positif pour les anticorps antinucléaires (ANA) et/ou les anticorps anti-muscle lisse (ASMA), et le type 2 (AIH-2), qui est positif pour les anticorps anti-microsomes hépatiques/rénaux de type 1 (anti-LKM-1) ou pour les anticorps anti-cytosol hépatique de type 1 (anti-LC-1).1 Le CDC ne rapporte pas de données épidémiologiques sur la prévalence de l’AIH aux États-Unis. Cependant, pour prévenir et contrôler l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) et les maladies chroniques liées au VHC, les CDC recommandent un dépistage unique du VHC pour les personnes nées entre 1945 et 1965.3 L’AIH peut coexister avec d’autres maladies du foie et peut être déclenchée par certaines infections virales ou certains agents pharmacologiques4.
La norme actuelle de traitement de l’AIH est l’utilisation de la prednisone seule ou en association avec l’azathioprine pour améliorer les symptômes et les manifestations de l’inflammation hépatique et pour réduire la progression de la fibrose hépatique.5 Dernièrement, l’utilisation de thérapies alternatives dans la population des patients atteints d’AIH a fait l’objet de nombreuses discussions, non seulement en raison des effets indésirables systémiques de l’utilisation de la prednisone, mais aussi en raison de l’échec du traitement, de la réponse incomplète et des toxicités médicamenteuses rencontrées par les patients. Ces thérapies alternatives comprennent le mycophénolate mofétil (MMF), le tacrolimus, la cyclosporine, le budésonide et l’allopurinol.5 Le rituximab, l’infliximab et le cyclophosphamide ont été étudiés, mais il existe des données limitées pour soutenir leur utilisation dans l’AIH.5 La littérature récente concernant la signification clinique de ces agents alternatifs sera discutée.
Présentation clinique
L’HAI a été décrite à l’origine chez les jeunes femmes, et bien que les femmes représentent encore la majorité des cas, il est maintenant bien connu que l’affection peut survenir à tout âge, chez les deux sexes et dans tous les groupes ethniques.1-5 Cependant, un schéma d’âge bimodal global a été rapporté lors de la présentation, un pic pendant l’enfance et l’adolescence et un autre à l’âge moyen entre les quatrième et sixième décennies de vie. Cependant, des études plus récentes ont montré qu’un nombre croissant de patients atteints d’HTA sont également diagnostiqués à un âge plus avancé.6 La présentation clinique de l’HTA varie de l’absence de symptômes à l’hépatite aiguë sévère, voire à l’insuffisance hépatique fulminante. Environ 34% à 45% des patients ne présentent aucun symptôme, et environ 70% deviennent symptomatiques et doivent donc être surveillés.2 En outre, environ 25% à 34% des patients présentent des anomalies asymptomatiques aux tests hépatiques. En outre, 40 % des patients peuvent présenter un début aigu, où les taux d’immunoglobuline G (IgG) sont normaux et où les ANA ne sont pas détectés ; cependant, la présentation d’une insuffisance hépatique fulminante sévère est rare et semble être plus fréquente dans le cas de l’AIH-2.7
La présentation clinique courante de l’AIH est caractérisée par un ou plusieurs des symptômes non spécifiques suivants, de gravité variable : fatigue, mauvais état général, légère douleur dans le quadrant supérieur droit, léthargie, malaise, anorexie, perte de poids, nausées, prurit, ictère et arthralgie impliquant les petites articulations ; l’aménorrhée est également fréquente, tandis que l’éruption cutanée maculopapuleuse et la fièvre inexpliquée sont des caractéristiques rares6. Ces symptômes ne sont pas spécifiques et contribuent finalement à retarder le diagnostic. Les manifestations cliniques peuvent également varier selon l’origine ethnique.
Occasionnellement, l’AIH peut se présenter dans certaines conditions particulières, notamment pendant la grossesse ou au début de la période post-partum, après l’administration de certains médicaments, après une infection virale, après une transplantation hépatique, et parfois en présence d’autres maladies auto-immunes ou à médiation immunitaire chez les patients ou leurs parents au premier degré.6
Diagnostic et prise en charge
Diagnostic : Un système de notation, développé par le groupe international d’hépatite auto-immune, est utilisé pour diagnostiquer les patients atteints d’AIH. Le patient reçoit un diagnostic « certain » ou « probable » sur la base de certains critères cliniques, de laboratoire et histologiques. Comme il s’agit d’un trouble auto-immun, la présence et le niveau d’expression des auto-anticorps par immunofluorescence indirecte, la concentration sérique d’IgG, les caractéristiques histologiques compatibles ou typiques et l’absence de marqueurs viraux sont utilisés pour diagnostiquer les patients.2 Les autoanticorps conventionnels de l’AIH sont également évalués, tels que ANA, ASMA, anti-LKM-1 et anti-LC-1.2 Les principaux marqueurs de laboratoire utilisés pour évaluer la fonction hépatique, tels que l’alanine (ALT) ou l’aspartate (AST) aminotransférase sérique, la phosphatase alcaline (AP), l’albumine, la globuline totale ou gamma, l’IgG et la bilirubine (conjuguée et non conjuguée) sont également utilisés pour diagnostiquer l’AIH.2 Un diagnostic définitif ou probable est déterminé en fonction de l’importance de ces critères cliniques, de laboratoire et histologiques, ainsi que par des facteurs spécifiques au patient, tels que les antécédents d’exposition à l’alcool, les antécédents médicamenteux et les infections susceptibles de provoquer des lésions hépatiques.2
Prise en charge : Les patients qui présentent des taux sériques d’AST ou d’ALT >10 fois la limite supérieure de la normale (LNU) ; au moins cinq fois la LNU ainsi qu’un taux sérique de gamma-globuline au moins deux fois la LNU et/ou des caractéristiques histologiques de nécrose de pontage ou de nécrose multilobulaire ; et des symptômes incapacitants sont considérés comme ayant une maladie significative et peuvent être mis sous traitement immunosuppresseur.2,8 Chez les patients présentant une maladie légère (c’est-à-dire, les patients qui ne répondent pas aux critères de traitement), il convient d’examiner les risques et les avantages du traitement et d’orienter le patient vers un médecin.2,8 Les personnes asymptomatiques présentant une activité pathologique minime ou nulle ou une cirrhose inactive doivent continuer à faire l’objet d’une surveillance étroite pendant 3 à 6 mois afin de déceler tout signe de progression de la maladie, car il existe peu de données permettant de justifier l’utilisation d’un traitement chez ces patients à l’heure actuelle.2,8
Traitement standard
Le traitement standard de l’AIH a été la prednisone administrée seule ou en association avec l’azathioprine. Les détails concernant les thérapies sont fournis dans le TABLEAU 1.2 Un traitement d’induction de prednisone à des doses de 30 à 60 mg/jour ou jusqu’à 1 mg/kg/jour en monothérapie et une dose de 30 mg/jour associée à l’azathioprine 50 mg (1-2 mg/kg/jour) ont été utilisés chez les patients. L’azathioprine ne peut pas induire de rémission lorsqu’elle est utilisée seule, mais elle permet le maintien de la rémission en association avec une dose réduite de stéroïdes.1 L’azathioprine est introduite chez ces patients plus tardivement, afin de pouvoir évaluer d’abord la réponse au traitement par stéroïdes en monothérapie. Il convient d’être particulièrement prudent avec les patients souffrant d’affections comorbides qui peuvent survenir à la suite de l’utilisation de la prednisone systémique (par exemple, compression vertébrale, psychose, diabète fragile, hypertension non contrôlée). Un corticostéroïde alternatif, le budésonide, qui présente moins d’effets indésirables spécifiques aux stéroïdes, peut être utilisé en association avec l’azathioprine.5 Avant d’initier l’azathioprine, une NFS pré-traitement doit être réalisée pour s’assurer que le patient ne présente pas une cytopénie sévère pré-traitement (inférieure à 2,5 × 109/L) ou une numération plaquettaire inférieure à 50 × 109/L.2 Les patients doivent également être examinés pour s’assurer qu’il n’existe pas de déficit complet connu de l’activité de la thiopurine méthyltransférase qui contre-indique l’utilisation de l’azathioprine2. En cas de rémission, la prednisone doit être réduite progressivement sur une période de 6 semaines, et les valeurs de laboratoire doivent être mesurées toutes les 3 semaines pendant le traitement et pendant 3 mois après son arrêt.2
Agents alternatifs
Il existe différents agents alternatifs disponibles dans le traitement de l’AIH (TABLEAU 1), notamment le budésonide, la ciclosporine, le tacrolimus, le MMF, le traitement d’appoint allopurinol, l’infliximab, le rituximab et l’acide ursodésoxycholique.9-18 Le budésonide, un stéroïde synthétique, peut être utilisé comme alternative à la prednisone. Comparé à la prednisone, il présente un profil d’effets indésirables relativement sûr, les céphalées et les infections respiratoires étant les plus fréquentes.9 Des changements cosmétiques tels que le visage lunaire, l’acné et l’hirsutisme ont été notés.8 Le budésonide est principalement métabolisé par le métabolisme de premier passage hépatique, de sorte que les patients ne subissent pas autant d’effets indésirables systémiques que lors de l’utilisation de la prednisone. Cependant, ce métabolisme limite son utilisation chez les patients cirrhotiques en raison du risque d’hypertension portale, qui entraîne un mauvais métabolisme et un risque de toxicité systémique.
Dans une vaste étude prospective multicentrique de phase II, 207 patients ont été randomisés entre budésonide 3 mg per os tid ou prednisone 40 mg/jour (avec un traitement dégressif) plus azathioprine 1 à 2 mg/kg/jour.10 Le taux de réponse complète était significativement plus élevé dans le groupe budésonide que dans le groupe prednisone (84 % contre 18 % ; P < 0,0001), la rémission biochimique était également supérieure pour le budésonide (60 % contre 39 % ; P = 0,0012), et les effets indésirables à 12 mois étaient significativement plus faibles dans le groupe budésonide10. Ces résultats montrent que le budésonide est une alternative relativement sûre et efficace au traitement standard.
La cyclosporine, un inhibiteur de la calcineurine et un agent immunosuppresseur, agit sur la signalisation dépendante du calcium et inhibe la fonction des cellules T via le gène de l’interleukine 2 (IL2). Deux études de cas impliquant l’utilisation de la ciclosporine ont montré des taux de réponse de 79 % et 80 %.10 Les doses variaient de 2 à 5 mg/kg, mais la petite taille de l’échantillon justifie d’autres essais cliniques pour déterminer la place de la ciclosporine dans le traitement comme autre option pour ceux qui n’obtiennent pas de rémission avec le traitement standard. Les effets indésirables signalés comprennent l’hyperkaliémie, l’hypertension, l’insuffisance rénale, l’hyperlipidémie, l’hyperplasie gingivale, l’hirsutisme, l’infection et la malignité.11 La cyclosporine présente de nombreuses interactions médicamenteuses importantes, car elle est largement métabolisée par le CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). Pour éviter toute toxicité potentielle, il est important de revoir l’historique des médicaments du patient avant d’initier le traitement.
Le tacrolimus, un agent immunosuppresseur macrolide, agit en inhibant l’activation des cellules T. Bien qu’il n’existe actuellement aucun essai contrôlé sur son utilisation chez les patients atteints d’AIH, les résultats d’études pilotes sont encourageants et des études plus approfondies dans le cadre d’essais cliniques sont justifiées afin de recommander le tacrolimus comme un agent sûr et efficace.10 Les effets indésirables notés avec le tacrolimus sont l’infection, les tremblements, l’hypertension, les anomalies de la fonction rénale, l’œdème périphérique, l’alopécie, la constipation, la diarrhée, ainsi que les nausées et les vomissements.12 Le tacrolimus est métabolisé par la voie du CYP3A4, et des ajustements posologiques seraient nécessaires chez les patients prenant des médicaments concomitants qui sont de forts inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4.
Le MMF est connu pour son utilisation comme agent immunosuppresseur dans la transplantation d’organes. C’est un promédicament qui est converti dans le foie en acide mycophénolique, le métabolite actif. Le petit nombre d’essais cliniques incluant le MMF chez des patients atteints d’AIH limite son utilisation dans une population de patients plus importante.10,13 Une étude rétrospective et observationnelle a été menée au Royaume-Uni chez 20 patients diagnostiqués comme atteints d’AIH entre janvier 2000 et mai 2010.13 Les non-répondants à la corticothérapie ou à l’azathioprine ont été mis sous MMF à raison de 500 mg deux fois par jour pendant deux semaines, et si la dose était tolérée, elle était augmentée à 1 g deux fois par jour. Après une période de suivi de 47 mois, 14 des 20 patients étaient toujours sous MMF avec une rémission biochimique, dont 4 des 5 patients atteints de cirrhose. Les patients doivent être informés des risques potentiels liés à la prise de MMF, notamment le risque d’infection, le développement d’un lymphome, les pertes de grossesse et les anomalies congénitales. Les femmes en âge de procréer qui prennent du MMF doivent utiliser deux formes de contraception pendant 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant 6 semaines après l’arrêt du traitement.14
L’allopurinol, connu surtout pour son utilisation dans le traitement de la goutte, est un autre agent qui s’est avéré efficace dans une population spécifique de patients atteints d’AI lors d’essais cliniques. Environ 10% des patients atteints d’AIH ne répondent pas ou sont intolérants au traitement par thiopurine, ce qui peut conduire à la formation du métabolite hépatotoxique de la thiopurine (6-méthyl-mercaptopurine) au lieu du métabolite actif 6-thioguanine nucléotides (6-TGNs).15 L’utilisation concomitante d’allopurinol et d’azathioprine à faible dose peut prévenir la formation du métabolite toxique. Un essai clinique mené au centre médical universitaire VU d’Amsterdam de février 2011 à octobre 2012 a permis d’initier cette association chez huit patients atteints d’AIH.15 Les patients sont passés à un traitement d’association par allopurinol 100 mg et thiopurine à faible dose (azathioprine 75-150 mg) parce qu’ils présentaient une non-réponse ou une perte de réponse aux doses conventionnelles de thiopurine après que les valeurs de laboratoire aient montré une augmentation des taux d’ALT.15 Le bénéfice clinique a montré une réduction soutenue et une normalisation des taux d’ALT chez sept des huit patients, et aucun effet indésirable majeur lié au médicament n’a été noté. Cependant, les patients qui commencent à prendre de l’allopurinol doivent être informés des effets secondaires potentiels du médicament et faire l’objet d’une surveillance régulière pendant le traitement. Les effets les plus fréquents sont la diarrhée, les nausées, l’augmentation des tests d’enzymes hépatiques (PA et AST/ALT), les crises de goutte aiguës et les éruptions cutanées.16
Trois autres agents se sont révélés prometteurs dans la prise en charge des patients atteints d’une HAI difficile à traiter. L’infliximab, un anticorps monoclonal contre le facteur de nécrose anti-tumorale-alpha, a été étudié. Son utilisation est déconseillée car elle est associée à l’induction d’une forme sévère d’HTA de novo chez certains patients traités pour d’autres maladies.1 Le rituximab, un anticorps monoclonal anti-cellules B dirigé contre la protéine CD20, a également été utilisé chez des patients atteints d’HTA. L’infliximab et le rituximab exposent tous deux les patients à un risque de complications graves, de sorte que les patients doivent être surveillés de près pendant le traitement (TABLEAU 1). L’acide ursodésoxycholique a également été étudié, mais son efficacité n’a pas encore été démontrée dans l’AIH.1 Ces trois agents doivent être étudiés davantage dans la population de l’AIH afin de déterminer leur place dans le traitement.
Le traitement immunosuppresseur est poursuivi chez les patients atteints d’AIH jusqu’à ce qu’un critère d’évaluation du traitement soit atteint, comme une rémission, un échec du traitement, une réponse incomplète ou une toxicité médicamenteuse. Les patients font l’objet d’un suivi attentif et régulier pour s’assurer que le traitement est efficace et pour intervenir lorsque des signes d’échec du traitement se manifestent afin d’éviter la poursuite du déclin de la fonction hépatique. Un cas d’AIH est en rémission véritable lorsque les symptômes disparaissent, que les tests de laboratoire montrent des taux sériques normaux d’aminotransférases, de bilirubine et de gammaglobuline et que les études histologiques montrent un tissu hépatique normal ou une cirrhose inactive.2 L’échec du traitement est défini comme une aggravation de la maladie malgré l’adhésion au traitement, et les patients peuvent développer une jaunisse, une ascite ou une encéphalopathie hépatique. Une réponse incomplète au traitement se traduit par une amélioration partielle ou nulle des caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques malgré le respect du traitement, parfois des années après la fin de celui-ci. En cas de toxicité du médicament, le patient peut éprouver des effets indésirables intolérables et la dose devra être réduite lentement.2 Lors de l’arrêt du traitement, le patient doit être maintenu sous un agent alternatif toléré.2
Conclusion
D’après les informations présentées, il est clair que l’utilisation de thérapies alternatives dans la population de patients atteints d’AIH peut être envisagée chez les patients qui ne peuvent pas tolérer ou n’ont pas réussi avec le regimxen standard de prednisone. Les praticiens ont désormais la possibilité d’individualiser le traitement afin de répondre aux besoins thérapeutiques de populations spécifiques de patients atteints d’AIH. Il existe actuellement peu de données cliniques permettant de recommander l’utilisation de la ciclosporine, du tacrolimus, du MMF, de l’allopurinol, de l’infliximab et du rituximab pour une plus grande population de patients. Avec l’utilisation accrue de ces agents alternatifs pour traiter l’AIH, il y a plus de possibilités d’éviter l’échec du traitement, la réponse incomplète et la toxicité des médicaments à l’avenir.
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