Prise en charge à long terme des patients sous immunosuppresseurs

En plus de leurs effets généraux sur le système immunitaire, les traitements immunosuppresseurs présentent des interactions médicamenteuses (voir encadré) et des effets indésirables. La surveillance vise à détecter ces problèmes à un stade précoce.

Glucocorticoïdes

Les corticoïdes sont des médicaments immunosuppresseurs couramment utilisés. Ils ont des effets indésirables potentiels sur de multiples organes. Leur toxicité est liée à la fois à la dose moyenne et à la durée cumulée d’utilisation. Les médecins généralistes doivent être particulièrement vigilants car de nombreux effets indésirables sont asymptomatiques, mais peuvent être traités par un diagnostic et une intervention précoces. Le contrôle du poids et les conseils diététiques au début d’un traitement à long terme peuvent aider à prévenir la prise de poids et le diabète. Les patients doivent également être soumis à un dépistage périodique du diabète.

Protection osseuse

Les glucocorticoïdes modifient le métabolisme osseux. Ils réduisent la formation osseuse et augmentent la résorption conduisant à des diminutions substantielles de la densité minérale osseuse, en particulier dans les premiers mois d’utilisation, et à des taux de fractures accrus. La densité minérale osseuse de base doit être mesurée si la corticothérapie est susceptible d’être nécessaire pendant plus de trois mois. Un traitement de protection osseuse doit être instauré au moment du début de la corticothérapie chez les personnes à haut risque, par exemple les personnes âgées de 65 ans ou plus, celles ayant déjà subi une fracture de fragilité et celles qui sont ostéopéniques.3 Il existe des preuves de l’utilisation de doses adéquates de calcium et de vitamine D avec des bisphosphonates pour la prévention ou la réduction de la perte osseuse et des fractures induites par les stéroïdes.4

Les patients doivent être encouragés à rester actifs et à faire régulièrement des exercices de port de poids. Ils doivent également faire vérifier leur densité minérale osseuse tous les 1 à 2 ans.

Risque cardiovasculaire

Une vaste étude de cohorte a montré que même après ajustement des covariables connues, le risque relatif d’événements cardiovasculaires chez les patients recevant de fortes doses de glucocorticoïdes était de 2,56.5 Les risques d’issues individuelles telles que le décès, l’insuffisance cardiaque, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral et les accidents ischémiques transitoires sont tous significativement plus élevés chez les personnes à qui l’on prescrit de fortes doses de glucocorticoïdes. Un contrôle étroit des facteurs de risque cardiovasculaire est donc essentiel pour les personnes prenant des corticostéroïdes.

Yeux

Les glucocorticoïdes provoquent la formation de cataractes et peuvent augmenter la pression intraoculaire. Actuellement, il n’y a pas de recommandation pour un examen ophtalmologique régulier, mais il est prudent de s’enquérir des symptômes oculaires et d’effectuer un examen optométrique annuel avec mesure de la pression intraoculaire.

Hydroxychloroquine

Cet antipaludéen a des propriétés immunomodulatrices et est utilisé dans une variété de maladies auto-immunes. Il est relativement bien toléré aux posologies couramment utilisées de 200 à 400 mg/jour. Une rétinopathie a été bien documentée avec des doses supérieures à 6,5 mg/kg/jour (une dose rarement utilisée aujourd’hui). L’hydroxychloroquine est contre-indiquée chez les patients présentant une maculopathie préexistante. Les directives concernant la nécessité d’examens ophtalmologiques réguliers varient. L’Académie américaine d’ophtalmologie recommande un examen ophtalmologique au cours de la première année de traitement. Si un patient appartient à la catégorie à faible risque (pas de maladie hépatique, pas de maladie rétinienne et âge inférieur à 60 ans), aucun autre examen ophtalmologique n’est nécessaire pendant les cinq années suivantes. Les patients à haut risque nécessitent des examens annuels.6 La pratique habituelle en Australie est un examen ophtalmologique annuel.

Leflunomide

L’élévation des enzymes hépatiques est une toxicité courante du léflunomide. Des élévations triples se produisent chez jusqu’à 10% des patients, mais elles sont généralement réversibles avec une réduction de la dose ou l’arrêt du médicament. Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués à intervalles réguliers.

La surveillance de la pression artérielle est nécessaire car un petit pourcentage de patients devient hypertendu. Le risque est augmenté en cas d’utilisation concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Méthotrexate

Le méthotrexate est généralement pris par voie orale une fois par semaine, un jour nommé, en association avec de l’acide folique pour réduire la toxicité. Le médecin généraliste doit être particulièrement vigilant car la toxicité du méthotrexate peut survenir lors d’une utilisation à long terme, jusqu’à 30 % des patients traités pendant plus de cinq ans ayant arrêté le traitement en raison d’une toxicité inacceptable dans certaines séries.

Une interaction avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens peut augmenter la toxicité, mais cela est moins susceptible de se produire avec de faibles doses de méthotrexate. Les pénicillines et les sulfamides réduisent l’excrétion du méthotrexate. Comme le triméthoprime augmente également le risque de toxicité, l’association de triméthoprime et de sulfaméthoxazole doit généralement être évitée chez les patients prenant du méthotrexate.

Myélosuppression

La myélosuppression est le principal effet indésirable du méthotrexate limitant la dose. Elle est particulièrement probable chez les personnes âgées et les patients présentant une insuffisance rénale ou une administration concomitante de médicaments antifolates tels que le cotrimoxazole et la phénytoïne. Un hémogramme complet tous les 1 à 3 mois est conseillé.

Hépatotoxicité

L’hépatotoxicité survient à une fréquence de 1 pour 35 années-patients. Elle est généralement associée à une dose cumulée d’au moins 1,5 g. L’alcool est un facteur de risque majeur et doit être évité. Le médecin généraliste doit s’enquérir régulièrement de la consommation d’alcool du patient. La coexistence des hépatites B et C augmente également le risque d’hépatotoxicité. La recommandation actuelle est de surveiller la fonction hépatique de 1 à 3 mois. Une biopsie du foie est indiquée si six des douze tests sont anormaux au cours d’une année (ou cinq sur neuf si les tests sont effectués à intervalles de six semaines au lieu de mensuels).2

Toxicité pulmonaire

La toxicité pulmonaire induite par le méthotrexate est une réaction idiosyncrasique, survenant à une fréquence de 1 pour 108 années-patients. La pneumopathie d’hypersensibilité est la manifestation la plus fréquente. Il n’existe pas de données probantes sur le dépistage. Les patients présentant des symptômes respiratoires devraient subir un test de la fonction pulmonaire et une radiographie pulmonaire, avec un examen par un spécialiste pour des examens complémentaires, comme une tomodensitométrie à haute résolution, et un traitement.

Azathioprine

L’azathioprine peut être associée à une myélosuppression potentiellement mortelle et à des anomalies des enzymes hépatiques. La plupart des patients auraient eu leur concentration de thiopurine méthyltransférase mesurée avant le traitement.7 La déficience de cette enzyme est associée à un risque significativement accru d’événements hématologiques indésirables graves. Si l’azathioprine est contre-indiquée en cas de déficit homozygote, les personnes présentant un déficit hétérozygote se verront probablement prescrire une dose réduite et devront faire l’objet d’une surveillance plus fréquente. Une leucopénie légère peut être prise en charge par une réduction de la dose. Une cytopénie plus sévère et une anomalie de la fonction hépatique nécessiteront l’arrêt du médicament, mais ceci doit être fait en liaison avec le spécialiste du patient. La myélotoxicité peut être précipitée par une interaction avec l’allopurinol, il est donc préférable d’éviter cette association.

Cyclophosphamide

Le cyclophosphamide administré par impulsions intraveineuses est généralement utilisé pour induire une rémission dans une variété de maladies auto-immunes car il présente un meilleur profil d’effets indésirables que la prise orale quotidienne. De nos jours, il est généralement remplacé par d’autres médicaments pour maintenir la rémission, de sorte que les patients le prennent rarement pendant une longue période.

Pendant que le patient prend du cyclophosphamide, il est crucial de surveiller la cytopénie, la cystite hémorragique et les premiers signes d’infections. Même après l’arrêt du médicament, il est nécessaire de surveiller l’hématurie et de contrôler la cytologie urinaire 6 à 12 fois par mois car les carcinomes des cellules transitionnelles de la vessie peuvent se développer jusqu’à 15 ans après l’arrêt du cyclophosphamide. Les patients présentant une hématurie non-glomérulaire d’apparition récente ou des résultats de cytologie urinaire atypiques doivent être adressés à un urologue pour une évaluation plus approfondie, y compris une cystoscopie.

Inhibiteurs de la calcineurine

Les effets indésirables et la surveillance requise pour la ciclosporine et le tacrolimus sont similaires. Les doses utilisées dans les maladies auto-immunes sont beaucoup plus faibles que dans les transplantations, la toxicité est donc moindre et la surveillance régulière de la concentration du médicament n’est pas obligatoire. La néphrotoxicité, caractérisée par une augmentation de l’urée et de la créatinine, est un effet indésirable fréquent lié à la dose, qui conduit à l’arrêt du traitement. Un dysfonctionnement tubulaire peut également survenir entraînant une hypomagnésémie et une hyperkaliémie.

Les médicaments ont un impact négatif sur le risque cardiovasculaire des patients, entraînant une intolérance au glucose et une hyperglycémie, une hyperlipidémie, une hyperuricémie et une hypertension. Ces toxicités sont généralement sensibles à une réduction de la dose. Les inhibiteurs calciques sont les antihypertenseurs préférés car ils inversent la vasoconstriction médiée par les inhibiteurs de la calcineurine. Le diltiazem entrave également le métabolisme des inhibiteurs de la calcineurine, permettant ainsi l’administration d’une dose plus faible. Si un médicament hypolipidémiant est nécessaire, les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4, comme la simvastatine, doivent être évités car la ciclosporine peut en augmenter les concentrations et donc les effets indésirables. Un médicament tel que la pravastatine serait une alternative appropriée. Une prudence similaire est nécessaire si l’ézétimibe est prescrit à un patient prenant de la ciclosporine et les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées.

Tous les 1 à 3 mois, vérifier le poids du patient, sa tension artérielle, sa formule sanguine complète, son urée, ses électrolytes et sa créatinine, ses tests de fonction hépatique, son calcium, son magnésium et son phosphate, son acide urique et sa glycémie à jeun. Vérifiez les lipides à jeun tous les six mois.

Mycophénolate

La principale toxicité du mycophénolate qui nécessite une surveillance est la cytopénie. Le mycophénolate étant éliminé par voie rénale, une adaptation de la dose est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.