DISCUSSION
Dans cette analyse de patients adultes recevant une dose de charge de fosphénytoïne, des résultats similaires ont été observés entre les patients obèses et non obèses. L’incidence des EI était similaire dans les deux groupes, à l’exception du nystagmus, qui est survenu plus souvent dans le groupe non obèse. Étant donné que le Vd augmente chez les patients obèses, la fosphénytoïne est distribuée dans un plus grand volume chez ces patients lorsqu’elle est administrée à dose égale en fonction du poids. La fosphénytoïne est plus hydrophile que la phénytoïne, ce qui fait qu’elle se distribue plus facilement dans le sérum. Nous postulons que ces différences ont conduit à un nystagmus plus observé dans le groupe non obèse. Le besoin de doses de charge supplémentaires de DEA était similaire dans les deux groupes.
La bradycardie, l’ataxie et le nystagmus sont des EI qui peuvent être observés après l’administration de fosphénytoïne.12,24 L’hypotension peut survenir après l’administration de la charge de DEA et peut avoir un effet négatif sur les patients. Dans une étude, les doses de charge de fosphénytoïne ont été associées à une diminution significative de la pression artérielle systolique (PA), de la PA diastolique et de la pression artérielle moyenne par rapport aux patients ayant reçu des doses de charge de lévétiracétam par voie IV.25 L’hypotension était l’EI le plus fréquemment rencontré dans notre étude.
La vitesse d’administration de la fosphénytoïne recommandée par le fabricant est de 150 mg d’équivalents de phénytoïne par minute.23,26 La vitesse d’administration peut influencer la fréquence des EI, les vitesses de perfusion plus rapides étant associées à des EI plus fréquents, en particulier chez les patients souffrant de maladies hépatiques ou rénales, et ceux présentant une hypoalbuminémie.23 La vitesse d’administration n’a pas pu être déterminée chez la majorité des patients de notre étude. La plupart des patients ont reçu les doses de charge de fosphénytoïne sous forme de perfusion IV lente plutôt que par poussée IV. Des paresthésies et des prurits transitoires ont été signalés plus fréquemment lors de la mise en charge de la fosphénytoïne que lors de la mise en charge de la phénytoïne par voie IV, indépendamment de la vitesse d’administration.14,26,27 Nous n’avons pas noté de paresthésies ou de cas de thrombophlébite suite à l’administration du médicament dans notre population de patients. Aucun cas de syndrome du gant violet, qui est un effet indésirable grave mais rare observé lors de l’administration de phénytoïne IV, n’a été signalé.17 Dans l’ensemble, les effets indésirables du médicament signalés dans notre étude sont semblables à ceux signalés dans d’autres études.14,23,25,-29
Plus de la moitié de nos patients ont reçu la dose de charge de fosphénytoïne dans une unité de soins intensifs (USI) ou au service des urgences. Les patients gravement malades peuvent être plus exposés aux effets indésirables des médicaments en raison des modifications physiques de la fonction rénale, de l’état hydrique, des réserves d’albumine et d’autres paramètres hémodynamiques. Les patients gravement malades sont généralement exposés à un plus grand nombre de médicaments qui ont eux-mêmes des effets sur les paramètres hémodynamiques. En raison de ces effets physiologiques et pharmaceutiques, la surveillance thérapeutique des médicaments est essentielle pour les médicaments ayant un index thérapeutique étroit, en particulier chez le patient de l’USI.30,31
Le métabolisme et l’élimination des médicaments qui subissent un métabolisme important des CYP1A2, 2C9, 2C19 et 2D6 peuvent connaître une élimination accrue chez le patient obèse. Dans une étude, l’élimination de la phénytoïne était accrue chez les patients obèses par rapport aux patients non obèses.19 Il a été démontré que la fosphénytoïne avait des taux de clairance différents entre les personnes obèses et non obèses, car elle est largement métabolisée par les CYP2C9 et 2C19.32,33
La clairance des médicaments est souvent déterminée par la physiologie humaine et non par l’obésité. Comme l’obésité est associée à de multiples comorbidités médicales, notamment l’hypertension et le diabète sucré de type 2, qui peuvent avoir un effet négatif sur la fonction rénale, les modifications de la clairance des médicaments sont imprévisibles. Le calcul de la fonction rénale à l’aide des formules standard surestime souvent la ClCr en cas d’obésité.
Il existe des preuves non concluantes des effets de l’obésité sur la pharmacocinétique des médicaments. Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques individuelles de chaque médicament doivent être évaluées lors du dosage des médicaments chez les personnes obèses.20,34,-36 Le Vd varie considérablement chez les personnes obèses et l’effet clinique de ces médicaments est difficile à évaluer.37 Le Vd peut être plus important sur le plan clinique pour les médicaments nécessitant une action rapide et pour les médicaments qui sont plus lipophiles. Le volume de distribution est également affecté par la liaison aux tissus et aux protéines. Dans la population de patients gravement malades, il s’agit de préoccupations étant donné que la fosphénytoïne est hydrosoluble et qu’elle se lie à l’albumine dans une proportion de 93 % à 98 %.11,19,35La majorité des patients de notre étude présentaient un taux sérique de fosphénytoïne thérapeutique à 24 heures, indépendamment de l’IMC.
Notre étude présente un certain nombre de points forts. Peu de données sont disponibles sur la sécurité et l’efficacité de la charge de fosphénytoïne chez les patients obèses, qui se limitent à quelques rapports de cas. Cette étude apporte des informations supplémentaires à la littérature sur les doses de charge de fosphénytoïne chez les patients obèses. Cette étude est l’une des rares à évaluer les résultats d’un grand groupe hétérogène de patients adultes recevant de la fosphénytoïne et à comparer des personnes ayant des IMC différents. Une étude similaire a été menée sur une cohorte de patients pédiatriques, âgés de 2 à 19 ans, qui ont reçu des doses de charge de fosphénytoïne.38 Dans ces résultats, l’habitus corporel n’était pas un facteur majeur pour déterminer la concentration sérique ultérieure de fosphénytoïne. La majorité des patients de notre étude présentaient un taux sérique de fosphénytoïne thérapeutique à 24 heures, indépendamment de l’IMC. Les EI observés étaient similaires à ceux d’autres études évaluant la sécurité de la fosphénytoïne. La dose de charge recommandée de fosphénytoïne pour les patients en SE est de 20 mg/kg.13,39 Les patients de notre étude ont reçu une dose de charge médiane de 19 mg/kg.
Les limites de cette étude incluent sa conception rétrospective. Les résultats de cette étude reflètent la pratique clinique d’une institution en matière d’administration de fosphénytoïne. D’autres institutions peuvent avoir des pratiques différentes. Certains patients n’avaient pas de dossier médical complet (comme la taille ou le poids), ce qui les excluait de l’étude. D’autres patients ne disposaient pas d’évaluations de laboratoire complètes (par exemple, 251 patients n’avaient pas de valeur d’albumine sérique), ce qui peut avoir influencé l’incidence des niveaux suprathérapeutiques. Nous avons exclu les patients (n = 449) qui n’avaient pas de taux sérique de phénytoïne dans les 24 heures suivant la dose de charge. Alors que la surveillance directe de l’activité convulsive en cours serait l’indicateur le plus précis de l’efficacité, ces données n’étaient pas disponibles en raison de la nature rétrospective de l’étude ; ainsi, les doses répétées ont été utilisées comme marqueur de l’efficacité et non le taux sérique du médicament. L’utilisation de doses répétées de DEA comme marqueur de substitution de l’efficacité reflète directement les patients atteints de SE et reflète probablement moins l’efficacité de l’ensemble du groupe d’étude ; cependant, nous avons potentiellement exclu des patients qui auraient pu affecter les résultats de l’étude. Il est également possible que le nystagmus et l’ataxie aient été négligés ou simplement non documentés, ce qui a potentiellement sous-estimé l’incidence de ces effets indésirables.
Comme le taux d’obésité continue d’augmenter dans le monde entier, les cliniciens ont la responsabilité de connaître et de comprendre comment le corps métabolise les médicaments dans tous les âges et types de corps. Bien qu’il existe des données éparses sur le dosage des médicaments dans la population obèse, nous avons constaté que notre gestion actuelle de l’administration de la fosphénytoïne en utilisant une posologie standard basée sur le poids sans ajustement empirique de la dose pour tenir compte des effets de distribution du médicament n’a pas affecté les EI ou les résultats cliniquement pertinents.