Commentaire Psychiatrie biologique
La recherche examinant la relation entre le trouble dépressif majeur (TDM) et le volume de l’hippocampe a longtemps lutté avec la question de la poule et de l’œuf. Depuis la publication du premier rapport constatant une diminution du volume de l’hippocampe chez les patients atteints de TDM par rapport aux témoins sains (1), des centaines d’études ont été publiées, la majorité d’entre elles, mais pas toutes, concluant à une diminution du volume de l’hippocampe dans le cas du TDM (2). Cependant, la direction d’une éventuelle flèche causale n’a pas encore été déterminée. Les études soutenant le rôle des épisodes de TDM dans la réduction du volume de l’hippocampe ont révélé que la durée cumulative de la dépression au cours de la vie, le nombre total d’épisodes récurrents et l’âge précoce d’apparition de la dépression sont associés à une perte de volume de l’hippocampe (2,3). D’un autre côté, des preuves soutiennent également la flèche de causalité pointant dans la direction opposée. Des études soutenant le rôle de l’atteinte structurelle de l’hippocampe dans l’étiologie de la dépression ont révélé qu’un hippocampe plus petit prédit un résultat clinique plus mauvais et des influences génétiques sur les structures cérébrales, y compris l’hippocampe, ont été identifiées dans des études de jumeaux (4).
Une explication de la relation entre le TDM et les volumes hippocampiques plus petits est l’hypothèse de la neurotoxicité (5), qui suggère que l’exposition prolongée aux glucocorticoïdes augmente la sensibilité neuronale aux insultes, augmentant ainsi le taux de dommages causés par les défis toxiques ou l’attrition ordinaire. Selon cette hypothèse, la réduction des volumes de l’hippocampe est un processus cumulatif résultant de nombreuses années de dépression, de SSPT ou de stress chronique. Outre les anomalies de l’axe HPA, il a été récemment démontré que d’autres anomalies biologiques contribuent à la perte de volume de l’hippocampe : la réduction des facteurs neurotrophiques, en particulier le BDNF, induite par le stress, et la réduction de la neurogenèse induite par le stress. Dans des études précliniques, plusieurs formes de stress réduisent la signalisation médiée par le BDNF dans l’hippocampe, alors qu’un traitement chronique par des antidépresseurs augmente la signalisation du BDNF (6). Des changements similaires sont observés dans les hippocampes post-mortem des humains atteints de dépression ainsi que dans la concentration sérique de BDNF, bien que cela reste controversé. Une autre source importante de plasticité est l’induction ou la régulation négative de la néérogenèse de l’hippocampe adulte, par laquelle les progéniteurs neuronaux de la zone sous-granulaire de l’hippocampe se divisent pour former de nouveaux neurones qui se différencient et s’intègrent dans le gyrus denté (7). Ces mécanismes supplémentaires peuvent être additifs ou synergiques avec la neurotoxicité des glucocorticoïdes et il semble y avoir des fenêtres développementales importantes dans ces effets (8). Au moment où l’hypothèse de la neurotoxicité a été proposée, les effets du stress sur le BDNF et la neurogenèse n’avaient pas été décrits et il existe toujours une certaine tendance dans la littérature à simplifier à l’extrême le lien entre la neurotoxicité induite par le stress et la perte de volume de l’hippocampe. Une autre explication de cette relation est l’hypothèse de la vulnérabilité, qui suggère, contrairement à l’hypothèse de la neurotoxicité, que la réduction du volume de l’hippocampe à l’âge adulte n’est pas due à une exposition cumulative au TDM, au PTSD ou au stress chronique, mais plutôt que la réduction du volume de l’hippocampe est un facteur de risque préexistant pour les troubles liés au stress induit par la génétique et l’exposition précoce au stress (9).
Le rapport de Gerritsen et de ses collègues (10) dans ce numéro de Biological Psychiatry a étudié le rôle de la fonction dysrégulée de l’axe HPA dans l’association entre la dépression et les volumes réduits de l’hippocampe. Ce rapport est remarquable pour plusieurs raisons. Il a utilisé le plus grand échantillon (n = 636) à ce jour pour étudier les volumes de l’hippocampe et du cortex entorhinal dans la dépression. L’échantillon était composé de participants bien caractérisés par une dépression de fin de vie (LLD), sous-catégorisés en dépression à début précoce (<50 ans) (EOD) et dépression à début tardif (>50 ans) (LOD). L’échantillon a également été divisé en trois catégories : dépression actuelle (définie comme ayant été déprimée au cours de l’année écoulée), dépression rémittente et jamais déprimée. L’extension de l’examen des différences structurelles à la fois dans l’hippocampe et dans le cortex entorhinal est une nouveauté, car ils n’ont que rarement été examinés ensemble dans les études sur la dépression. Plus important encore, étant donné les résultats obtenus dans la dépression tardive, l’étude révèle que la relation entre le trouble dépressif majeur et les volumes de l’hippocampe est encore plus complexe que ce que les études précédentes avaient indiqué. L’étude a révélé qu’un ou plusieurs épisodes de dépression étaient associés à des volumes plus faibles de l’hippocampe, mais pas du cortex entorhinal. La dépression précoce était associée à des volumes hippocampiques plus petits mais pas à des volumes du cortex entorhinal, tandis que la dépression à long terme était associée à des volumes du cortex entorhinal plus petits mais pas à des volumes hippocampiques plus petits. Un plus petit volume de l’hippocampe n’était pas associé à des anomalies de l’HPA.
La constatation que les participants ayant connu un ou plusieurs épisodes de dépression et ceux souffrant d’EOD avaient de plus petits volumes de l’hippocampe est cohérente avec le grand nombre d’études qui ont identifié des anomalies du volume de l’hippocampe dans le TDM, en particulier chez les participants ayant un plus grand nombre d’épisodes dépressifs, comme on pourrait s’y attendre chez les personnes âgées souffrant d’EOD qui auraient connu plusieurs épisodes dépressifs. La constatation que le groupe LOD présentait des volumes de cortex entorhinal plus faibles est fascinante car cette région est l’une des premières à présenter une perte de volume dans la maladie d’Alzheimer préclinique (11). Selon l’hypothèse amyloïde, l’accumulation d’amyloïde dans le cerveau déclenche une cascade d’événements en aval qui aboutissent à la mort cellulaire et à l’atrophie du cerveau. Les individus cognitivement normaux présentent une augmentation liée à l’âge du risque de liaison amyloïde anormale, 19% des sujets présentant une amyloïde anormale à l’âge de 60-69 ans, 25% à l’âge de 70-79 ans et 30% à l’âge de 80-89 ans (12). Étant donné l’âge moyen de l’échantillon (62 ± 9 ans), on peut s’attendre à ce qu’environ 20 % des sujets présentent une liaison amyloïde élevée, ce qui indique probablement une maladie d’Alzheimer préclinique (12). Ainsi, chez certains participants, les plus petits volumes du cortex entorhinal dans l’étude actuelle pourraient être le résultat d’une neurotoxicité induite par l’amyloïde en plus ou à la place de la perte de volume associée au TDM.
De plus, chez les patients plus âgés souffrant de dépression, certaines études ont trouvé un risque accru de MA et il y a eu un débat important dans le domaine sur la possibilité que la dépression soit un facteur de risque pour la MA. Cependant, presque toutes ces études étaient transversales. Récemment, deux études prospectives portant sur des échantillons de grande taille ont révélé que le TDM était un facteur de risque significatif de MA ultérieure (13,14). Dans ces études, les participants ont été suivis pendant une décennie et l’incidence des épisodes dépressifs et de la démence a été déterminée, ce qui a permis d’identifier une relation de cause à effet. L’étude de Gerritsen et al. inclut probablement une certaine proportion de participants qui présentaient une perte de volume du cortex entorhinal en raison de la présence d’une MA préclinique en plus d’antécédents de dépression ou d’une dépression actuelle. La MA naissante et légère est connue pour élever les niveaux de cortisol, résultant d’une altération de la boucle de rétroaction négative de l’hippocampe qui est normalement inhibitrice (5). Cela pourrait aider à expliquer les niveaux anormalement élevés de cortisol trouvés dans le LOD seulement, alors que dans l’échantillon global de patients déprimés, il n’y avait aucune différence dans les niveaux de cortisol ou en relation avec les volumes de l’hippocampe. Il convient de noter que la majorité des patients atteints de LOD ne présentent pas de pathologie préclinique de la MA ni de volumes de cortex entorhinal plus faibles. Souvent, ces patients peuvent présenter des facteurs de risque vasculaire et/ou une maladie comorbide et les résultats fréquents incluent une plus grande charge de pathologie de la substance blanche.
La conclusion générale de l’absence de relation entre l’activité de l’axe HPA et les volumes de l’hippocampe dans le TDM est, comme le soulignent les auteurs, limitée par la conception transversale de l’étude. En général, on ne pense pas que les anomalies de l’axe HPA persistent entre les épisodes dépressifs. Étant donné que de nombreux participants « actuellement déprimés » ont été définis comme ayant eu un épisode de dépression jusqu’à 12 mois auparavant, et n’étaient pas dans un épisode dépressif aigu, il n’est pas clair que des niveaux élevés de cortisol auraient encore été présents, ni qu’ils seraient attendus dans le sous-groupe de dépression rémittente. Comme le soulignent les auteurs, des compromis ont été faits dans la conception de l’étude afin de rassembler un échantillon de grande taille. Ainsi, dans une future étude prospective, il serait important de déterminer les anomalies de l’axe HPA survenant en même temps que les épisodes dépressifs afin d’être en mesure de mieux relier l’occurrence cumulative et la sévérité de l’anomalie HPA avec la perte de volume de l’hippocampe. Cette étude soulève la possibilité intrigante que dans une étude future examinant les volumes de l’hippocampe et du cortex entorhinal de manière prospective, la direction de la causalité entre ces volumes, les épisodes dépressifs et la fonction de l’axe HPA pourrait être déterminée. Une étude prospective combinant l’imagerie volumétrique et l’imagerie moléculaire pour l’amyloïde serait particulièrement intéressante, car elle pourrait permettre de mieux comprendre la relation complexe avec la maladie d’Alzheimer préclinique.