INTRODUCTION
Le diabète sucré est un trouble métabolique chronique caractérisé par des taux de glucose urinaire et sanguin anormalement élevés (c’est-à-dire une hyperglycémie) en raison d’un taux d’insuline insuffisant. D’après les statistiques de l’American Diabetes Association (ADA), environ 23,6 millions de personnes, soit 7,8 % de la population, sont atteintes de cette maladie aux États-Unis. Alors qu’on estime que 17,9 millions de personnes ont reçu un diagnostic de diabète, 5,7 millions de personnes (soit près d’un quart) ignorent malheureusement qu’elles sont atteintes de cette maladie. En 2007, le coût économique annuel total du diabète était estimé à 174 milliards de dollars. Le diabète peut entraîner de graves complications de santé, notamment la cécité, les maladies cardiaques, l’insuffisance rénale, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions nerveuses et les amputations des membres inférieurs. Selon le rapport statistique des Centers for Disease Control and Prevention (CDC), le diabète est la sixième cause de décès aux États-Unis. Par conséquent, le diagnostic, le traitement, le contrôle et la prévention du diabète, sont extrêmement critiques dans l’ère médicale actuelle.
Chez un sujet normal, les cellules bêta (cellule β) du pancréas libèrent de l’insuline en réponse à l’augmentation du taux de glucose dans le sang, ce qui entraîne le stockage de cette source d’énergie sous forme de glycogène dans le foie. Le diabète de type I, également appelé diabète sucré juvénile ou insulinodépendant (DID), se manifeste souvent dans l’enfance et peut résulter de la destruction auto-immune des cellules β productrices d’insuline du pancréas. Ainsi, l’hormone insuline ne peut plus être produite. Ce type de diabète est fatal sans traitement par insuline exogène pour remplacer l’hormone manquante ou en fournissant aux patients un remplacement fonctionnel des cellules β-bêta pancréatiques détruites, comme une transplantation de pancréas ou de cellules d’îlots. Le diabète de type II (anciennement appelé diabète sucré non insulino-dépendant, DNID, ou diabète de l’adulte), un trouble métabolique plus répandu, se caractérise principalement par une résistance à l’insuline, une carence relative en insuline et une hyperglycémie. Certains cas de diabète de type II semblent également être une maladie auto-immune où le système immunitaire attaque les cellules β, diminuant la fonction de production d’insuline, tandis que d’autres cas de diabète de type II peuvent simplement résulter d’un poids corporel excessif qui met à rude épreuve la capacité des cellules β à produire suffisamment d’insuline. Cependant, dans les deux cas, type I et type II, le corps humain perd sa capacité à réguler la glycémie, ce qui entraîne un effet négatif significatif sur la qualité de vie des patients ou même être potentiellement mortel.
C’est une connaissance commune que la concentration de glucose dans le sang chez les humains normaux est maintenue dans une gamme précise et stable. De nombreux facteurs externes et internes affectent le niveau de glucose dans le sang, tels que l’apport alimentaire, la vitesse de digestion, l’excrétion, l’exercice, le sommeil et l’état psychologique. Ces influences individuelles ou combinées modifient constamment les processus physiologiques qui régulent la glycémie. Par exemple, si la glycémie est élevée, après un repas régulier (c’est-à-dire post-prandial), certaines cellules des îlots pancréatiques de Langerhans, appelées cellules β, vont libérer l’hormone insuline. L’insuline sécrétée entraîne alors l’absorption du glucose du sang par le foie et d’autres cellules, comme les cellules musculaires. Ainsi, le taux de glucose sanguin finit par redescendre dans la fourchette normale. D’autre part, le taux de glucose sanguin peut diminuer de façon imminente en raison de l’activité musculaire, notamment lorsque l’apport alimentaire est limité. Cette baisse du taux de glucose sanguin est immédiatement reconnue par d’autres cellules pancréatiques sensibles, les cellules alpha (cellules α). Ces cellules libèrent alors du glucagon qui agit sur les cellules du foie pour initier la libération de glucose. Il en résulte une élévation du taux de glucose dans le sang qui revient dans la fourchette normale. En bref, ces arguments relatifs aux cellules des îlots de Langerhans établissent le fait que la capacité à réduire la glycémie dépend de la réactivité des cellules bêta du pancréas au glucose et de la sensibilité du glucose utilisé par les tissus à l’insuline libérée. Ainsi, la réactivité des cellules β pancréatiques et la sensibilité à l’insuline contribuent toutes deux à la tolérance au glucose. Une faible tolérance au glucose chez les personnes maigres pourrait être associée à une diminution de la réponse des cellules β au glucose, tandis qu’une faible tolérance au glucose chez les personnes obèses pourrait être associée à une diminution de la sensibilité à l’insuline. En outre, une pénurie d’insuline plasmatique et une faible tolérance au glucose, qui se traduisent par une incapacité grave à faire baisser la glycémie, entraîneront une résistance à l’insuline, qui est le symptôme clé à l’origine du développement potentiel du diabète. Cependant, pour s’attaquer aux problèmes de diabète et d’obésité, les cliniciens et les chercheurs se tournent aujourd’hui vers des modèles mathématiques fondés sur des mécanismes pour parvenir à des diagnostics quantitatifs de l’intolérance au glucose et de la résistance à l’insuline, et aussi pour prédire les résultats probables des interventions thérapeutiques. Leur objectif ultime est de développer un modèle mathématique qui puisse être utilisé pour prédire avec précision les résultats et les options de traitement les plus efficaces pour les personnes atteintes de diabète.
En parlant de solutions théoriques aux problèmes diabétiques, il convient de mentionner le terme, « modèle mathématique », qui est une représentation représentative d’un système réel via des outils mathématiques dans l’âge d’or de ces médicaments. La nature fondamentale d’un bon modèle mathématique doit être simple dans sa conception et présenter les propriétés de base du système réel que nous essayons de simuler et de comprendre. Tous les modèles bien conçus doivent être validés et testés par rapport à des données empiriques. Dans un sens pratique, les comparaisons quantitatives du modèle avec le système réel devraient conduire à un modèle mathématique amélioré. Le modèle réussi peut être appliqué pour suggérer l’expérience correspondante afin de mettre en évidence un aspect particulier de la faiblesse ou du problème, ce qui peut améliorer la méthode de collecte des données ou la procédure des processus expérimentaux. Ainsi, la modélisation elle-même est un processus évolutif, c’est-à-dire une procédure dans laquelle quelque chose se transforme en une forme différente mais meilleure. De même, le développement et l’utilisation d’un modèle mathématique réussi nous guidera pour en apprendre davantage sur certains processus de simulation ou existants plutôt que de trouver un état entièrement réel du système.
Au cours des dernières décennies, une gamme massive de modèles mathématiques, d’algorithmes informatiques et de méthodes statistiques ont été proposés afin de comprendre différents aspects du diabète, tels que le métabolisme du glucose, la cinétique de l’insuline, la masse des cellules β et le système de régulation glucose-insuline. Plusieurs revues ont été consacrées aux modèles mathématiques et à la maladie diabétique et méritent d’être référencées. Outre ces revues d’articles, un travail pionnier sur la modélisation du système de régulation glucose-insuline et ses oscillations ultradiennes de sécrétion d’insuline peut être retracé jusqu’à Bolie. Dans cette étude pionnière, un système de régulation glucose-insuline en termes d’équations différentielles couplées de rétroaction a été analysé avec les critères dits d’amortissement critique d’un système de rétroaction autorégulé (c’est-à-dire la théorie du servomécanisme). La sécrétion d’insuline dans le système métabolique endocrinien glucose-insuline se produit de manière oscillatoire sur une plage de 50-150 min et est généralement appelée oscillations ultradiennes. En 1965 et 1969, Ackerman et al. ont été les premiers à proposer un travail d’exploration complet de la réponse régulatrice de la glycémie à l’épreuve de tolérance au glucose (ETG), qui était régie par deux équations différentielles couplées. Dans les sections suivantes, nous présenterons plus en détail leur modèle conceptuellement éclairant, et nous développerons également notre modèle de calcul, qui sera validé en utilisant les équations de leur modèle et d’autres données et résultats expérimentaux publiés.
Afin de déterminer si un patient souffre ou non de pré-diabète ou de diabète, les fournisseurs de soins de santé effectuent généralement un test de glucose plasmatique à jeun (FPG) ou un GTT. L’ADA recommande le test FPG car il est plus facile, plus rapide et moins coûteux. C’est pourquoi, dans ce qui suit, plusieurs méthodes d’évaluation quantitative sont brièvement présentées. Incontestablement, en raison de l’avantage de sauter les procédures d’HGT, la glycémie à jeun est plus simple et plus rapide à mesurer, et sa mesure est plus acceptable pour les patients que n’importe quel test de tolérance au glucose.
L’évaluation du modèle d’homéostasie (HOMA) est un indice de résistance à l’insuline (RI). Il a été développé par Matthews et al, et dérivé du produit du FPG et de l’insuline plasmatique à jeun (IPS) divisé par une constante, 22,5.
où le glucose est donné en mg/dL et l’insuline en µU/mL. Dans cette équation, la constante 405 doit être remplacée par 22,5 si le glucose est rapporté en mmol/L.
Puisque la production hépatique de glucose (HGP) est le principal déterminant de la concentration de FPG, et que la concentration de FPI est le principal régulateur de la HGP, l’indice HOMA-IR est pratiquement une mesure de l’IR hépatique. Pour faciliter l’interprétation, des valeurs HOMA-IR plus faibles indiquent une plus grande sensibilité à l’insuline, tandis que des valeurs HOMA-IR plus élevées indiquent une sensibilité à l’insuline plus faible (c’est-à-dire, IR).
Avec cette fonction de l’indice HOMA, un autre indice, la sensibilité à l’insuline (IS), est défini comme
En appliquant les mêmes valeurs à jeun, la fonction des cellules β pancréatiques (HOMA β-cell) peut être estimée par la forme d’évaluation :
où l’unité de l’IPF est µU/mL, et l’unité du GFP est mmol/L.
En outre, un indice digne d’intérêt, le Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI), est obtenu en calculant l’inverse de la somme des valeurs exprimées logarithmiquement du glucose à jeun et de l’insuline à jeun :
dans laquelle G0 est le niveau de glucose à jeun et I0 est la valeur d’insuline à jeun. De nombreux enquêteurs et chercheurs pensent que QUICKI est supérieur à HOMA pour déterminer la sensibilité à l’insuline, bien que ces deux valeurs soient bien corrélées.
En dehors des méthodes de valeurs à jeun ci-dessus, le test le plus simple et le plus utilisé pour la détection du diabète est le GTT. Pour ce test, un sujet est à jeun pendant 12 h, puis on lui donne une grande quantité de glucose. Au cours des heures suivantes, des échantillons de sang sont prélevés et les taux de glucose sont mesurés et enregistrés. En adaptant les données de l’HGT à un modèle mathématique proposé par Ackerman et al., les informations de diagnostic du modèle peuvent être appliquées pour indiquer quel sujet est diabétique. Ce modèle est décrit par un système d’équations différentielles où les variables sont les déviations des niveaux de glucose par rapport à la valeur de base du sujet dans le sang (le matin après une nuit à jeun) et la déviation similaire de la concentration d’insuline. Le système d’équations différentielles régissant ce modèle d’ETG est exprimé comme suit :
où pi (i=1, 2, 3, 4), sont des constantes positives, J est le taux de perfusion de glucose à partir des intestins (ou par voie intraveineuse), g(t) est la différence entre la concentration de glucose dans le sang G(t) et sa valeur de base G0, et i(t) est la différence entre la concentration d’insuline plasmatique I(t) et sa valeur de base I0, comme le montrent les équations suivantes .
La raison de cette transformation de variable est que nous sommes généralement plus intéressés par les valeurs de différence (c’est-à-dire, fluctuations ou excursions) du glucose et de l’insuline (c’est-à-dire les valeurs relatives et non les valeurs absolues). Le diagramme de ce modèle à deux compartiments est présenté à la figure 1.
La construction des équations du modèle (1.5) et (1.6) est basée sur les hypothèses suivantes :
1) Chaque variable, g et i, a diverses influences sur la vitesse de changement appropriée avec une rétroaction négative (c’est-à-dire, utilisation ou clairance), qui est représenté par les paramètres -p1 et -p4 dans les deux équations.
2) Une augmentation du taux de gluose sanguin provoque une augmentation de la sécrétion d’insuline, qui est exprimée par le paramètre de rétroaction positive (c’est-à-dire, stimulation) paramètre +p3 dans la deuxième équation.
3) Une augmentation de la sécrétion d’insuline hormonale entraîne une réduction de la glycémie, qui est formulée comme le paramètre de rétroaction négative (c’est-à-dire d’utilisation)-p2 dans la première équation.
Le terme différentiel dg/dt est défini comme la variation de la différence de glycémie par rapport à la variation du temps. De même, l’expression di/dt est définie comme la variation de la différence d’insuline plasmatique par rapport à la variation du temps. Pour illustrer cette méthode, nous avons simulé le système dynamique glucose-insuline pour des sujets normaux et diabétiques dans la section Résultats. Pour les besoins de l’intégration de l’algorithme, la section « Méthodes de calcul et théorie » décrira plus en détail la formulation mathématique. Il faut noter ici que la démonstration analytique d’un comportement qualitatif et quantitatif approprié pour ce modèle mathématique est le grand point de départ pour la détermination ultérieure expérimentalement clinique et théoriquement numérique d’un paramètre clé optimal pour le diagnostic de la maladie.
Il a été rapporté que les scores de variabilité (ou de fragilité) glycémique peuvent être évalués à la fois par l’Indice de Labilité (LI), et l’Amplitude Moyenne des Excursions Glycémiques (MAGE)- méthodes.
Ce score LI fournit une mesure de la variabilité de la glycémie dans le diabète et est basé sur le carré de la variation des niveaux de glycémie d’une lecture à l’autre, divisé par l’intervalle de temps et additionné pour une semaine. Une valeur de LI pour chacune des 4 w est dérivée sur la base du calcul de la somme suivante pour chaque semaine de la période :
où le glucose (mmol/L) est la ième lecture de la semaine prise au moment Houri. La limite supérieure, N, est le nombre total de lectures en 1 w. Les intervalles de temps minimum et maximum utilisés sont de 1 h et 12 h, respectivement. Par conséquent, le LI médian chez les sujets témoins du diabète de type I (n = 100) était de 223 m(mol/L)2/(h-semaine) (25e à 75e intervalle interquartile : 130-329). Les patients qui ont reçu une greffe d’îlots (n = 51) avaient une valeur médiane de LI de 497 m(mol/L)2/(h-week) (25e à 75e intervalle interquartile : 330-692) avant la greffe. Après la transplantation, leurs valeurs médianes de LI sont devenues 40 m(mol/L)2h-semaine (25e à 75e intervalle interquartile : 14-83). On voit clairement qu’il y a une forte diminution des scores de LI après la transplantation d’îlots. Cela indique que la transplantation d’îlots de Langerhans est efficace pour guérir le diabète de type I et entraîne également un meilleur contrôle de la glycémie (c’est-à-dire des oscillations glycémiques plus faibles) pour ces patients, au moins pendant les premières années suivant leur transplantation. Il est également démontré que le système de notation LI fournit une métrique pour faire une comparaison quantitative entre les groupes de patients et complète également l’évaluation clinique de la variabilité du glucose chez les patients diabétiques.
Le MAGE est une autre mesure et un reflet de l’augmentation ou de la diminution de la glycémie au cours d’une journée. Il mesure l’amplitude des « grandes » excursions quotidiennes de la glycémie. La question est « quelle est l’ampleur de cette amplitude ? ». La réponse est que les excursions glycémiques intrajournalières avec leurs amplitudes sont supérieures à un écart-type (ET). En théorie, le MAGE nécessite au moins 14 mesures de la glycémie sur 48 heures consécutives, avant et 2 heures après le petit-déjeuner, le déjeuner et le dîner, et au coucher avec une mesure facultative à 3 heures du matin. Une excursion glycémique est ensuite calculée comme la différence absolue entre les valeurs de glucose maximales et celles du nadir (ou vice-versa), le sens (diminution – du pic au nadir ou augmentation – du nadir au pic) étant déterminé par la première excursion quantifiable au cours des 48 heures. Toutes les excursions supérieures à un écart-type des 7+ mesures de glucose de la journée ont été additionnées et divisées par le nombre d’excursions qualifiées pour donner le score MAGE en mg/dL (ou mmol/L) de glucose. Toutefois, pour mettre en évidence les variations importantes de la glycémie et éliminer les variations mineures, les écarts inférieurs à un écart-type sont ignorés. Il est reconnu que les scores MAGE sont plus faibles chez les participants sains que chez les participants diabétiques. En d’autres termes, plus le score MAGE est faible, moins les variations de la glycémie sont importantes. En gros, la moyenne du score MAGE est d’environ < 90 mg/dL chez les sujets sains et d’environ > 150 mg/dL chez les patients diabétiques ou les sujets ayant un mauvais contrôle glycémique. Comme le montre l’étude de Ryan et al, les excursions glycémiques exprimées par le score MAGE étaient significativement plus faibles après la transplantation d’îlots.
Un lecteur de glycémie bien connu, le système de surveillance du glucose en continu (CGMS), est un dispositif approuvé par la FDA qui enregistre la glycémie des sujets tout au long de la journée et de la nuit. En d’autres termes, le CGMS est utilisé pour fournir des lectures continues « en temps réel » sur les tendances des niveaux de glucose dans le sang. Cela peut permettre aux utilisateurs de connaître les niveaux de leur glucose et de savoir s’ils augmentent ou diminuent et d’intervenir en mangeant des aliments ou en prenant de l’insuline pour éviter qu’ils ne deviennent trop élevés ou trop bas. Cliniquement, la régulation de la glycémie peut être évaluée sur la base du dispositif CGMS. Le groupe d’étude DirecNet a souligné qu’il n’existe actuellement aucun test simple pour évaluer la variabilité glycémique chez les patients diabétiques. Ils ont réalisé le premier rapport comparant le test en huit points avec le CGMS comme moyen d’évaluer le contrôle glycémique. Malgré le nombre beaucoup plus important de mesures avec le CGMS qu’avec le test en huit points, les taux de glycémie moyens globaux étaient presque identiques. Cependant, ces dispositifs à quelques points d’échantillonnage et le CGMS sont les outils essentiels pour mesurer la glycémie, et les données enregistrées sont utilisées pour l’analyse physiologique afin de contrôler la variance du glucose.
Récemment, le modèle minimal (MM), proposé par l’équipe de Bergman et Cobelli-, est l’une des méthodes de calcul les plus informatives pour étudier la cinétique du glucose et de l’insuline dans le métabolisme. Le MM pour la cinétique du glucose est illustré à la Fig. 2.
Dans cette figure, I(t) est le niveau d’insuline plasmatique, et Ib représente son niveau basal ; G(t) est le niveau de glucose plasmatique, et son niveau basal est noté Gb. Les équations différentielles couplées correspondant au modèle minimal du glucose sont exprimées comme suit :
avec G(0)=G0 et X(0)=0. Dans ces équations, X(t) est l’insuline interstitielle au temps t. Il y a un total de quatre paramètres inconnus dans ce modèle : G0, p1, p2 et p3, qui sont également définis avec les unités et dont les brèves descriptions sont fournies ci-dessous :
| p1 | , l’efficacité du glucose, p1=SG, le taux d’utilisation nette du glucose sans réponse insulinique dynamique (c’est-à-dire, insulino-indépendante). |
| p2 | , constante de vitesse exprimant la diminution spontanée de la capacité d’absorption du glucose par les tissus. |
| p3 | , augmentation insulinodépendante de la capacité d’absorption du glucose par les tissus. |
| G0 | , glycémie théorique au temps 0 après le bolus instantané de glucose. |
Le MM décrit l’évolution temporelle des concentrations plasmatiques de glucose, en fonction des concentrations d’insuline et de la nouvelle variable intermédiaire X, représentant « l’activité de l’insuline dans un compartiment éloigné ». Cette variable X, synthétiquement inventée et physiologiquement inaccessible, joue un rôle transitif entre le glucose sanguin et l’insuline plasmatique. On montre clairement que cette variable virtuelle dans l’équation (1.11) a remplacé la position de la variable insuline dans l’équation (1.6).
Il est communément admis que le MM est un modèle mathématique bien connu et performant pour simuler le métabolisme du glucose et la cinétique de l’insuline. C’est aussi pourquoi nous ne pouvons pas faire l’impasse sur l’introduction du modèle. Cependant, dans notre étude actuelle, nous nous sommes principalement attachés à présenter une nouvelle approche de l’estimation des paramètres du système de régulation glucose-insuline. Le MM ayant été largement étudié par de nombreux cliniciens et chercheurs, nous nous sommes limités aux équations différentielles ordinaires couplées basées sur le modèle d’Ackerman. Incontestablement, l’application du MM à l’aide de l’approche que nous proposons sera réalisée dans de futurs essais.