OMIM.org : exploiter les connaissances à travers les relations phénotype-gène

Abstract

Depuis plus de 50 ans, l’Héritage Mendélien chez l’Homme est la chronique des connaissances collectives du domaine de la génétique médicale. Il cataloguait initialement les troubles héréditaires connus liés au chromosome X, autosomiques récessifs et autosomiques dominants, mais il s’est développé pour devenir le principal dépôt d’informations conservées sur les gènes et les phénotypes génétiques et les relations entre eux. Chaque phénotype et chaque gène fait l’objet d’une entrée distincte à laquelle est attribué un identifiant stable et unique. Les entrées contiennent des résumés structurés d’informations nouvelles et importantes, basés sur l’examen par des experts de la littérature biomédicale. OMIM.org offre un accès interactif au référentiel de connaissances, notamment des recherches de coordonnées génomiques dans la carte des gènes, des vues de l’hétérogénéité génétique des phénotypes dans Phenotypic Series et des comparaisons côte à côte de synopsis cliniques. OMIM.org prend également en charge les requêtes informatiques via une API robuste. Toutes les entrées comportent des liens ciblés étendus vers d’autres ressources génomiques et des références supplémentaires. Les mises à jour d’OMIM peuvent être trouvées sur la liste des mises à jour ou suivies par le biais du service MIMmatch. Des guides d’utilisation et des didacticiels mis à jour sont disponibles sur le site web. En septembre 2018, l’OMIM comptait plus de 24 600 entrées, et la carte de score de la carte morbide de l’OMIM comptait 6 259 phénotypes molécularisés liés à 3 961 gènes.

INTRODUCTION

L’OMIM est une continuation de Mendelian Inheritance in Man (MIM) (1), qui a été publié à travers 12 éditions entre 1966 et 1998. Depuis sa création, elle a été rédigée et conservée à l’Université Johns Hopkins, d’abord par Victor A. McKusick et depuis 2002 sous la direction d’Ada Hamosh. Dès la première édition, elle a été maintenue sous forme de ressource informatique. Ce format numérique a permis au National Center for Biotechnology Information (NCBI) de l’utiliser comme banc d’essai pour la recherche d’informations en texte intégral. En 1987, la Welch Medical Library de la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins a rendu OMIM librement accessible sur Internet. En 1995, le NCBI a adapté OMIM au World Wide Web. En 2011, l’université Johns Hopkins a parrainé le développement d’OMIM.org, un site web optimisé pour faciliter la récupération et l’affichage des informations uniques d’OMIM, même sur les tablettes et les appareils mobiles. Une description détaillée de la portée et de la structure du contenu d’OMIM.org est fournie dans l’article de 2015 sur la base de données (2).

ENTRES D’OMIM

Tout au long de son histoire, la mission principale d’OMIM a été de collecter et de conserver les connaissances sur les gènes humains et les troubles et traits génétiques. L’OMIM compte actuellement plus de 24 600 entrées décrivant plus de 16 000 gènes et 8600 phénotypes (tableau 1). Toutes les entrées de l’OMIM reçoivent un numéro MIM unique et stable. Les gènes et les phénotypes sont décrits dans des entrées distinctes et les variantes alléliques sont incluses dans les entrées relatives aux gènes. Les préfixes des numéros MIM aident à distinguer le contenu de l’entrée : * (astérisque) indique une entrée de gène ; + (signe plus) indique une entrée décrivant à la fois un gène et un phénotype ; # (signe numérique) indique un phénotype dont la base moléculaire est connue ; % et null indiquent des phénotypes avec des niveaux variables d’information pour la présence familiale. Bien qu’il existe un certain nombre de phénotypes dans OMIM qui ne sont pas attribués à des mutations dans des gènes spécifiques, ceux-ci ne représentent pas la totalité des maladies mendéliennes. Le séquençage à haut débit et à moindre coût a permis la découverte de nombreux phénotypes mendéliens non décrits auparavant. Depuis 2014, OMIM a ajouté environ 300 nouveaux phénotypes par an, et le nombre total de phénotypes dans OMIM continue de croître. Les relations phénotype-gène sont présentées sous forme de tableau dans la carte morbide du génome humain de l’OMIM (Morbid Map). Actuellement, plus de 6200 phénotypes ont été attribués à des altérations moléculaires dans plus de 3900 gènes (figure 1). Pour permettre la découverte de nouvelles voies pathologiques et aider à l’organisation et à la classification des maladies, l’OMIM regroupe les phénotypes cliniquement similaires ayant des bases génétiques différentes en séries phénotypiques. L’OMIM compte actuellement plus de 420 séries phénotypiques comprenant plus de 3500 phénotypes. Plusieurs phénotypes se retrouvent dans plus d’une série. Par exemple, neuf formes de dystrophie musculaire des ceintures sont également classées comme la manifestation moins sévère de mutations dans les gènes de la dystroglycanopathie (FKRP, POMGNT1, POMT2, etc.).

La source d’information d’OMIM est la littérature biomédicale évaluée par les pairs. L’examen des revues à fort impact, les recherches ciblées de PubMed pour les relations phénotype-gène uniques, les suggestions fournies par les utilisateurs et les articles identifiés dans le processus de curation sont suivis et étiquetés par calcul pour les concepts de gène, de maladie et de mutation à l’aide de PubTator (3). Les articles à réviser et à trier sont extraits des sites Web des éditeurs afin de garantir que la version finale et éditée des articles et les informations supplémentaires soient disponibles à temps sur DeepL. La priorité d’inclusion dans OMIM est accordée aux articles qui définissent de nouvelles relations gène-phénotype, qui élargissent de manière significative notre compréhension de la biologie humaine, ou qui contribuent de manière substantielle à la caractérisation clinique complète d’un trouble et à l’étiologie et la pathogenèse d’une maladie. La création et la conservation des entrées et des données d’OMIM sont assurées par des experts à plein temps de la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins, en consultation, si nécessaire, avec des experts du domaine concerné. OMIM ne comprend pas tous les articles sur un sujet ; pour faciliter l’accès à des articles supplémentaires sur un sujet qui ne sont pas dans OMIM, une icône « référence plus » apparaît après chaque paragraphe. Cliquer sur cette icône fera apparaître d’autres articles dans PubMed dont le contenu est similaire aux références du paragraphe de l’entrée OMIM.

CLINICAL SYNOPSES

Les entrées de phénotypes OMIM sont liées à des synopsis cliniques. Ces listes tabulaires des caractéristiques cliniques d’un trouble sont organisées de manière anatomique et sont créées pour être utilisées principalement par les cliniciens. Comme l’OMIM définit un phénotype jusqu’au gène qui est muté dans le trouble, les caractéristiques du synopsis sont limitées aux patients présentant le phénotype spécifique. Les cliniciens et les chercheurs qui souhaitent comparer les caractéristiques cliniques de plusieurs phénotypes peuvent désormais visualiser les synopsis côte à côte (figure 2). Ils peuvent également visualiser les synopsis cliniques des membres d’une série phénotypique de cette manière. Ces comparaisons anatomiques côte à côte des caractéristiques cliniques basées sur la base moléculaire des troubles informent les cliniciens sur les pronostics ou les traitements particuliers de leurs patients, ce qui contribue à des soins plus personnalisés. Les caractéristiques cliniques des synopsis sont liées à des vocabulaires contrôlés tels que le système de langage médical unifié (UMLS) (4), l’ontologie du phénotype humain (HPO) (5), la classification internationale des maladies (CIM), l’ontologie des maladies (DO) (6) et les codes Orphanet (7). Un bouton permettant d’afficher ces « Feature ID » se trouve en haut de l’affichage pleine page du résumé clinique. La comparaison des synopsis cliniques est traitée dans les tutoriels vidéo en ligne d’OMIM et dans un chapitre de Current Protocols in Bioinformatics (8).

CLASSIFICATION ET NOMINATION DES PHÉNOTYPES ET DES TROUBLES GÉNÉTIQUES

Les phénotypes dans OMIM comprennent les troubles mendéliens monogéniques (par ex, le syndrome de Marfan, l’achondroplasie, la maladie de Huntington), des traits de caractère (par exemple, la couleur des cheveux et des yeux), la susceptibilité aux réactions médicamenteuses (par exemple, l’hyperthermie maligne, la sensibilité à la warfarine), la modification de la susceptibilité ou de la réaction aux infections (encéphalite herpétique, progression de l’infection par le VIH vers le sida) et la susceptibilité germinale au cancer (par exemple, BRCA1 et le cancer du sein/des ovaires). Certains syndromes de délétion/duplication récurrents se comportent de manière mendélienne (par exemple, les syndromes de Smith-Magenis et de Potocki-Lupski), et OMIM a élargi cette catégorie d’entrées. Certains troubles dont on pensait qu’ils étaient causés par des modifications de l’ADN au niveau de la lignée germinale se sont révélés être présents à l’état de mosaïque somatique (par exemple, le syndrome de McCune-Albirght ou le syndrome de Proteus) ; Ces phénotypes pour lesquels une modification germinale serait létale fournissent des informations précieuses sur la fonction des gènes humains et la pathophysiologie des maladies. Dans cette veine de compréhension des processus pathologiques humains, OMIM inclut des mutations somatiques sélectionnées dans les cancers (par exemple, la mutation p.V660E dans BRAF, MIM:164757.0001) qui sont fondamentales pour notre compréhension de la biologie et de la médecine.

OMIM évalue les rapports de nouveaux phénotypes dans le contexte de ceux présents dans le catalogue. Les rapports décrivant un phénotype prétendument nouveau sont évalués pour répondre aux questions suivantes : Combien de patients ont été décrits dans combien de rapports ? Quelles caractéristiques communes définissent réellement le phénotype, et dans quelle mesure les descriptions cliniques sont-elles complètes ? Cette constellation de caractéristiques représente-t-elle une nouvelle entité ? Les différentes caractéristiques d’un trouble constituent-elles la variabilité clinique d’un seul trouble ou définissent-elles des troubles distincts ? Les mêmes caractéristiques ou des caractéristiques similaires ont-elles été décrites sous un autre nom ? Le phénotype est-il similaire à d’autres dans OMIM ? Le phénotype peut-il être classé avec d’autres troubles ? La réponse à ces questions doit également tenir compte des opinions et des éventuels désaccords au sein de la communauté des généticiens ainsi que des nosologies publiées. Enfin, comme la définition d’un phénotype (constellation de caractéristiques) en tant qu’entité génétique est un processus évolutif, la dénomination d’un trouble dans l’OMIM peut changer au fil du temps, mais un numéro MIM reste un identifiant stable. L’OMIM divise les phénotypes en fonction de leur base moléculaire. Les membres individuels d’un phénotype génétiquement hétérogène sont regroupés en séries phénotypiques. La discussion sur l’hétérogénéité génétique et la description générale du phénotype se trouvent dans le membre le plus bas de la série, et chaque série a un numéro PS unique. Les synopsis cliniques sont spécifiques aux patients partageant le même gène altéré, et leurs synopsis cliniques peuvent être visualisés côte à côte dans la série phénotypique.

Les noms des phénotypes doivent être uniques, améliorer les soins cliniques et la classification, et être faciles à communiquer. Les acronymes et les éponymes peuvent tous deux servir à cette fin. Lorsqu’il est déterminé qu’un phénotype est nouveau dans OMIM, un numéro et un nom lui sont attribués. Si le même phénotype ou un phénotype similaire existe dans l’OMIM mais que le phénotype est causé par la mutation d’un gène différent, le nom existant est conservé, suivi d’un numéro de série, et le phénotype est ajouté à la série phénotypique. Si le phénotype n’est pas similaire à un phénotype de l’OMIM, trois à cinq des caractéristiques les plus significatives sur le plan clinique sont utilisées pour créer un acronyme ou une initialisation à la fois informative et mémorable ; ou, si les caractéristiques sont trop nombreuses ou variables, un éponyme est choisi, en utilisant les noms des auteurs qui ont décrit ou établi pour la première fois la connexion phénotype-gène, liant ainsi le phénotype éponyme au(x) article(s) qui l’ont décrit.

Parce que les phénotypes et les gènes sont des concepts distincts, leurs noms doivent évoluer de manière appropriée et indépendante. OMIM ne nomme pas les phénotypes après le symbole du gène pour de nombreuses raisons, dont la plus importante est peut-être que les patients présentent des caractéristiques cliniques, que tous les phénotypes n’ont pas une base moléculaire reconnue et que de nombreuses personnes dans le monde ne seront pas séquencées. Un patient est atteint d’une maladie, que la cause en soit connue ou non. En outre, plus d’un tiers des gènes de la maladie >4000 causent plus d’un phénotype, chacun ayant ses propres caractéristiques, son propre pronostic et son propre traitement. Par exemple, le gène MSX1 provoque trois types de troubles différents (figure 3A). L’utilisation du même nom pour le gène et le phénotype sème la confusion dans la littérature et rend difficile l’exploration de texte et l’apprentissage automatique. En outre, le nom d’un gène change souvent lorsque l’on connaît mieux la fonction du gène. Enfin, l’organisation d’un phénotype en ses différents sous-types cliniques permet de reconnaître des schémas de causalité (voies et protéines en interaction) qui ne seraient pas possibles si les troubles étaient simplement nommés d’après les gènes qui les causent. L’illustration des différents types de syndrome d’Ehlers-Danlos (SED) (figure 3B) en est un exemple élégant. Il est intéressant de noter que divers composants du complément 1 sont à l’origine du SDE parodontal, tandis qu’un transporteur de zinc et des composants de la voie de la glycosylation O-liée sont à l’origine de la forme spondyloplastique du SDE. Le type hypermobile n’a pas encore cédé à une interrogation moléculaire intense, ce qui suggère qu’il pourrait s’agir d’un trouble oligogénique ou multifactoriel.

Les cartes MORBIDES ET SYNOPSIS

L’OMIM utilise la construction de référence génomique GRCh38. Les gènes de l’OMIM sont mis en correspondance avec les Entrez ID du NCBI et les ID d’Ensembl sur la base des tables disponibles au NCBI. Les recherches de coordonnées génomiques peuvent être effectuées dans l’option de recherche Gene Map. La carte génétique d’OMIM est utilisée pour afficher les tableaux de relation phénotype-gène/gène-phénotype, les séries phénotypiques et les vues de la carte génétique. Un champ décrivant les informations d’héritage pour les phénotypes est affiché dans ces vues et est disponible dans le fichier de téléchargement de la carte génétique.

Liens externes et collaborations

Toutes les entrées d’OMIM ont des liens vers de nombreuses autres ressources génomiques, comme détaillé dans le rapport de 2015 sur la base de données. Seuls les liens ayant un lien topique pour ce gène ou ce phénotype sont répertoriés dans la case Liens externes à droite de l’entrée, et le lien amène l’utilisateur à la page correspondante. Une liste complète de tous les liens est disponible à partir du lien Aide situé en haut de chaque page et renvoie à la page d’accueil de cette ressource. En plus de la boîte de liens externes, des liens se trouvent à divers endroits dans une entrée d’OMIM. OMIM comprend des liens vers de nombreuses ressources sur les variations, notamment ExAC et gnomAD (9), ainsi que vers des bases de données spécifiques de locus enregistrées auprès de l’HGVS. Toutes les variantes d’OMIM sont cataloguées dans ClinVar (10) et mises à jour chaque nuit dans cette ressource. Les liens ClinVar et ExAC sont disponibles à partir de la section Variant allélique d’une entrée de gène OMIM et dans l’option d’affichage de la table Variant allélique.

L’OMIM participe activement à divers efforts internationaux pour classer et réorganiser les nosologies et ontologies des maladies. En 2017, OMIM a participé à la reclassification des dystrophies musculaires des ceintures (11). OMIM est un participant actif du groupe de travail Lumping and Splitting de ClinGen (12). (Classiquement, le terme « lumping and splitting » a été utilisé pour décrire l’hétérogénéité génétique d’un phénotype. ClinGen, cependant, l’utilise pour décrire la diversité phénotypique à un locus). En outre, OMIM collabore avec la collaboration internationale Gene Curation Collaboration (GenCC), un groupe de ressources curatées travaillant à l’harmonisation de la terminologie pour définir la nature des différentes relations gène-maladie.

Téléchargement de données et API

La recherche et l’utilisation éducative d’OMIM sont encouragées. Un tableau reliant les gènes OMIM aux identifiants NCBI et Ensembl (mim2gene.txt) est disponible sans inscription à partir du lien Téléchargements de chaque page Web d’OMIM.org. Le fichier de carte génétique contenant les relations gène-phénotype, y compris l’héritage du phénotype, et un fichier de titres et de numéros d’entrée MIM sont disponibles sur un serveur HTTPS sécurisé après inscription. Les organismes universitaires, gouvernementaux et à but non lucratif peuvent obtenir un accès après s’être enregistrés avec une adresse électronique institutionnelle. Les entreprises à but lucratif ou toute personne prévoyant de réafficher ou d’incorporer des données OMIM dans un logiciel doivent obtenir une licence pour garantir l’attribution et l’intégrité de l’utilisation des données.

OUTREACH AND TUTORIALS

Le service MIMmatch disponible sur OMIM.org offre un moyen facile pour les utilisateurs de suivre les mises à jour des gènes et des phénotypes d’intérêt, de rester au courant des nouvelles relations entre les maladies et les gènes, de trouver d’autres scientifiques ayant des intérêts similaires et de sauvegarder les recherches. En outre, les utilisateurs de MIMmatch sont autorisés à télécharger jusqu’à 1000 entrées. Actuellement, MIMmatch compte plus de 2200 inscrits. Les noms des utilisateurs de MIMmatch ne sont pas communiqués à des tiers, et pas plus d’une notification par e-mail n’est envoyée par jour. Les utilisateurs doivent s’inscrire avec une adresse électronique valide et confirmer leur inscription pour activer leur compte. Les menus d’aide d’OMIM fournissent des réponses à la Foire aux questions, à la recherche détaillée et à l’aide API. Ces documents donnent également un aperçu de la structure des données d’OMIM. Un guide détaillé de la recherche dans OMIM est désormais fourni dans un chapitre de Current Protocols (8), et des tutoriels vidéo sur la recherche dans OMIM et l’utilisation de MIMmatch sont disponibles à partir de plusieurs liens sur le site OMIM.org.

Depuis plus de 50 ans, OMIM est une ressource fondamentale pour les cliniciens et les chercheurs en biologie moléculaire, génétique et génomique et en médecine. Avec plus de deux millions d’utilisateurs mondiaux par an et plus d’un million d’utilisateurs qui reviennent plus de 100 fois par an, OMIM reste actuel et fait autorité grâce à sa sélection, sa révision et sa curation minutieuses de la littérature scientifique. OMIM est la principale source d’information sur l’évolution des connaissances sur la relation entre les gènes et les maladies. Le format structuré en texte libre offre la flexibilité nécessaire pour expliquer les nuances de ces relations ainsi que pour décrire les processus biologiques et pathologiques nouvellement identifiés qui les sous-tendent. Alors que la génomique devient plus intégrante de toute la médecine, l’ampleur et la richesse inégalées de la description des phénotypes et des gènes humains dans OMIM fourniront un soutien expert et opportun aux cliniciens et aux chercheurs dans divers domaines scientifiques.

FUNDING

National Institutes of Health . Financement de la charge d’accès libre : Instituts nationaux de la santé .

Déclaration de conflit d’intérêts. Aucun déclaré.

Notes de l’auteur