Elle fut mariée en février 1488 à Jacopo Salviati. Elle apporta une dot de 2000 florins à ce mariage. Lorsque ses frères furent exilés de Florence, elle se trouva dans une situation difficile, car Jacopo était un partisan des nouveaux souverains. En août 1497, elle a dépensé 3000 ducats pour soutenir un complot visant à ramener son frère Piero au pouvoir. Lorsqu’il échoue, les hommes participant au complot sont exécutés, mais le dirigeant de Florence, Francesco Valori, ne peut envisager de faire du mal à une femme. Elle continua à œuvrer pour obtenir le soutien de la famille Médicis, notamment en négociant le mariage de sa nièce, Clarice de Médicis (1493-1528), avec Filippo Strozzi le Jeune, contre la volonté des dirigeants florentins. Lorsque son frère, Giuliano, revient à Florence en 1512, il demande l’avis de ses sœurs sur la façon dont il devrait restructurer le gouvernement.
En mars 1513, son frère devient le pape Léon X, et les Médicis organisent des journées de célébrations à Florence. Lucrezia et ses frères et sœurs donnaient des cadeaux et de l’argent aux foules à l’extérieur du palais familial. En 1514, le pape Léon avait tellement vidé les caisses du Vatican qu’il mit en gage la tiare papale (d’une valeur de 44 000 ducats) à Lucrèce et à son mari. Lucrèce commença à avoir des disputes publiques avec sa belle-sœur, Alfonsina Orsini, qui travaillait pour élever son fils, Lorenzo, au rang de Capitaine Général et plus tard de Duc. Elle et son mari préféraient qu’un groupe dirige Florence, plutôt qu’un individu. Le Pape Leo a nommé le fils de Lucrezia, Giovanni, Cardinal en 1517. Lucrezia gère sa maison et son bureau pour lui à partir de 1524, en particulier lorsqu’il voyage en tant que légat du Pape. Elle utilisa cette influence pour aider à promouvoir les causes des Médicis à Rome. En 1527, lorsque les Médicis sont à nouveau exilés de Florence, Jacopo se retrouve prisonnier de Charles Quint, empereur du Saint Empire romain germanique, avec le cousin de Lucrèce, le pape Clément VII. Lucrezia s’efforça de réunir une rançon et de faire libérer son mari. Elle et son mari s’opposèrent à la décision du pape Clément de marier leur petite-nièce Catherine de Médicis au futur Henri II de France, affirmant qu’un héritier Médicis aussi important devait se marier en Italie.
Jacopo mourut en 1533. Lucrèce lui survit de vingt ans. La date exacte de la mort de Lucrèce est inconnue, mais on estime qu’elle est morte entre le 10 et le 15 novembre 1553. Elle était âgée de 83 ans.