Abstract
Objectifs. Les auteurs ont rapporté une étude rétrospective sur les liposarcomes myxoïdes (ML), évaluant les facteurs susceptibles d’influencer la survie globale (OS), la survie sans récidive locale (LRFS), la survie sans métastase (MFS), et analysant le schéma métastatique. Méthodes. 148 ML ont été analysés. Les sites de métastases ont été étudiés. Résultats. Les marges ( = 0,002), le classement ( = 0,0479), et les métastases ( < 0,0001) étaient des facteurs de risque significatifs affectant la survie globale (OS). Le type de présentation ( = 0,0243), le classement ( = 0,0055), la marge ( = 0,0001) et la récidive locale (0,0437) étaient des facteurs de risque pour la survie sans métastase (SSM). Les auteurs n’ont pas observé de facteurs de risque statistiquement significatifs pour la survie sans récidive locale (LRFS) et ont rapporté 55% de métastases extrapulmonaires et 45% de métastases pulmonaires. Conclusion. Les marges, le grading, la présentation, la récidive locale et les métastases étaient des facteurs pronostiques. Les métastases extrapulmonaires étaient plus fréquentes dans les liposarcomes myxoïdes.
1. Introduction
Le liposarcome est l’un des sarcomes les plus fréquemment rencontrés chez l’adulte et il peut être défini comme une tumeur maligne mésenchymateuse caractérisée par une différenciation adipocytaire. Différentes formes de liposarcome sont décrites : tumeur lipomateuse atypique/bien différenciée (ALT/WD), liposarcome dédifférencié (DDLs), liposarcome myxoïde (MLs) et liposarcome pléomorphe (PLs) .
Le liposarcome myxoïde est le deuxième sous-type le plus fréquent (MLs). Il représente 15-20% des liposarcomes et environ 5% de tous les sarcomes des tissus mous chez les adultes. Histologiquement les MLs montrent un spectre continu de lésions avec des formes de bas grade et d’autres formes de cellules rondes peu différenciées.
Les MLs présentent la translocation récurrente (12;16)(q13;p11) qui entraîne une fusion du gène FUS-DDIT3, présente dans >95% des cas. Dans les cas restants, une variante (12;22)(q13;q12) est présente dans laquelle DDIT3 (également connu sous le nom de CHOP) fusionne à la place avec EWSR1, un gène hautement apparenté au FUS. Ils ont une incidence maximale dans la quatrième et la cinquième décennie de la vie, en particulier sur les extrémités inférieures et la fesse .
Une autre caractéristique qui distingue les ML que les autres liposarcomes est la tendance à métastaser dans des régions inhabituelles corrélées au pire pronostic et plus précisément où le tissu adipeux est présent comme le tronc, les extrémités, les os, le site rétropéritonéal, la paroi thoracique, la plèvre et le péricarde .
Les facteurs affectant le pronostic des ML sont l’âge au moment du diagnostic, la taille de la tumeur, le grade de la tumeur, la profondeur de la tumeur et les marges chirurgicales . La différenciation, la nécrose, le taux mitotique, l’indice de prolifération (immunomarquage MIB-1, Ki-67) et la surexpression de P53 représentent des facteurs pronostiques morphologiques dans les ML . L’excision chirurgicale avec ou sans radiothérapie est le traitement de choix dans les ML localisés. La chimiothérapie est généralement réservée aux patients présentant un risque élevé de maladie, comme un grade élevé, une tumeur située en profondeur, une taille tumorale > 5 cm et des marges chirurgicales positives.
Le but de notre étude rétrospective était d’évaluer les facteurs pouvant influencer la survie globale (OS), la survie sans récidive locale (LRFS) et la survie sans métastase (MFS) dans une série de 148 patients atteints de MLs traités dans un seul centre. Nous avons analysé le schéma métastatique des ML et la propension à donner des métastases extrapulmonaires pour définir une clinique et une voie d’imagerie appropriées.
2. Matériels et méthodes
Nous avons examiné rétrospectivement les dossiers histologiques et cliniques de 148 patients traités entre 1994 et 2015. L’âge moyen était de 49 ans (16-82), 142 (96%) liposarcomes localisés dans les membres et 6 (4%) dans le tronc.
Toutes les données recueillies comprenaient les caractéristiques des patients (âge, sexe), les caractéristiques de la tumeur (site, taille, symptômes cliniques, stade et histologie), les procédures diagnostiques et thérapeutiques (type de biopsie, type de chirurgie, marges, traitement néoadjuvant et adjuvant) et le résultat clinique.
Les données ont été obtenues à partir des dossiers médicaux des patients. La récidive locale et les métastases à distance après traitement ont été enregistrées. Chaque patient a subi un recueil anamnestique de ses antécédents médicaux, un examen physique et des analyses sanguines de routine ; un électrocardiogramme et une radiographie pulmonaire ont été obtenus. Considérant que la radiographie ou le scanner n’étaient pas utiles pour identifier les caractéristiques et les bords de la tumeur primaire, une IRM a été réalisée chez la plupart des patients. L’IRM était particulièrement utile pour définir certaines caractéristiques telles que l’homogénéité, la nécrose, les zones hémorragiques, la propagation locale de la maladie (taille) et les stades tumoraux. Un scanner thoracique, une scintigraphie osseuse ou une TEP (à partir de 2009) ont été réalisés en préopératoire.
Au moment du diagnostic, tous les patients présentaient un sarcome des tissus mous localisé en l’absence de métastases.
Le diagnostic histologique a été confirmé par une biopsie incisionnelle ouverte, une biopsie à l’aiguille par ultrasons ou une excision antérieure par inadvertance réalisée dans d’autres centres. Toutes les lames histologiques disponibles ont été examinées et les tumeurs ont été classées selon la classification OMS 2013 des sarcomes des tissus mous . Les zones de haut grade (« cellules rondes ») étaient caractérisées par des couches solides de cellules rondes primitives dos à dos avec un rapport nucléaire/cytoplasmique élevé, sans stroma myxoïde intermédiaire. Si ces zones représentaient plus de 5% de la tumeur, celle-ci était considérée comme de haut grade. Une FISH pour DDIT3 a été réalisée dans les formes douteuses de ML de haut grade pour le diagnostic différentiel avec d’autres sarcomes des tissus mous.
Après le bilan initial, l’approche chirurgicale était le principal traitement qui tente d’obtenir de larges marges. Lorsque la tumeur était adjacente à des structures critiques telles que les nerfs, les vaisseaux sanguins ou les os, une chirurgie marginale planifiée a été acceptée.
La radiothérapie (RT) en préopératoire ou postopératoire a été réalisée chez les patients présentant une maladie de haut grade ou une taille de tumeur > 5 cm et des tumeurs situées en profondeur ou en cas de marges proches/positives.
Un schéma de fractionnement standard a été utilisé : 2 Gy par fraction, 5 jours par semaine.
Une chimiothérapie a été réalisée chez les patients présentant plus de deux de ces facteurs pronostiques défavorables : maladie de haut grade, taille de la tumeur > 5 cm, tumeurs situées en profondeur et marges chirurgicales positives. La chimiothérapie consistait en trois ou cinq cycles d’épirubicine (60 mg/m2, Jours 1-2) et d’ifosfamide (3 g/m2, Jours 1-3) administrés tous les 21 jours.
Les patients ont été suivis tous les 3 mois pendant les 2 premières années, tous les 4 mois pendant la 3ème année, tous les 6 mois pendant la 4ème-5ème année, et annuellement de la 6ème à la 10ème année.
L’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel MedCalc version 16.8.4. Les valeurs de 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Toutes les variables ont été analysées pour leur impact sur la survie globale, la survie sans récidive locale et la survie sans métastase avec un suivi de 5 et 10 ans. Dans l’analyse univariée des estimations de la survie globale, de la survie sans récidive locale et de la survie sans métastase ont été calculées selon la méthode de Kaplan-Meier.
La comparaison des courbes de survie calculées a été effectuée par le support du test log-rank. Les rapports de risque et les intervalles de confiance (95%) ont été calculés par le test de risque de Cox.
3. Résultats
Nos données comprenaient 103 (70%) liposarcomes primitifs, 26 (17%) récidives locales de liposarcome primitif et 19 (13%) radicalisations de liposarcome traité ailleurs. Les localisations étaient les extrémités inférieures dans 129 (87%) cas, le membre supérieur dans 13 (9%) cas, et le tronc dans 6 (4%) cas. Plus précisément, 5 liposarcomes (3 %) étaient localisés au niveau des muscles de l’épaule, 3 au niveau du bras, 5 au niveau du coude et distal du coude, 10 au niveau des muscles pelviens, 76 au niveau de la cuisse, et 43 au niveau du genou et distal du genou. Six liposarcomes ont été localisés dans le muscle du tronc. L’IRM préopératoire a montré une taille > à 10 cm chez 47 (32%) patients, entre 5 et 10 cm chez 67 (45%) patients, et <5 cm chez 34 (23%) patients (Tableau 1).
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100 (68%) tumeurs ont été classées de bas grade (<5% de cellules rondes) et 48 (32%) de haut grade (>5% de cellules rondes).
A l’histologie finale 105 (71%) ML ont été traitées par une chirurgie radicale ou large, 41 (28%) par une chirurgie marginale et 2 (1%) par une excision intralésionnelle. La radiothérapie préopératoire a été réalisée chez 41 ML (14 cas de taille > 10 cm, 18 cas entre 5 et 10 cm, et 9 cas de dimensions < 5) ; la radiothérapie postopératoire a été réalisée chez 63 patients (14 < 5 cm, 32 entre 5 et 10 cm, et 17 > 10 cm) dont 17 patients avaient des marges marginales ou compromises à l’examen histologique et chez 30 patients des ML de haut grade (tableau 2).
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Une chimiothérapie a été administrée chez 45 patients MLs de type histologique agressif, 25 chimiothérapies néoadjuvantes et 29 chimiothérapies postopératoires (tableau 2).
Le suivi moyen était de 73 mois (intervalle 6-257) ; 76 patients avaient un suivi supérieur à 5 ans.
4. récidive locale
Nous avons observé 15 (10%) récidives locales avec un intervalle libre moyen de 29 mois (intervalle 1-81 mois).
Huit ML traités par excision radicale ou large ont développé une récidive locale, 3 avec une taille > 10 cm, 3 avec une taille > 5 cm, et seulement 2 avec des tailles < 5 cm. Un patient avec récidive locale a subi une amputation pour atteinte du faisceau neurovasculaire, six patients ont été traités par excision, et un patient a été perdu.
Sept ML traités par excision marginale ont développé une récidive locale, 4 avec une taille > 10 cm, 2 avec une taille > 5 cm, et 1 avec une taille < 5 cm. Cinq récidives locales ont été traitées par excision et 2 par amputation pour atteinte du faisceau neurovasculaire.
Aucun patient traité par chirurgie intralésionnelle n’a développé de récidive locale.
Nous n’avons pas observé de facteurs de risque statistiquement significatifs pour la survie sans récidive locale (LRFS) (tableau 4).
LLRFS était de 89% à 5 ans et de 86% à 10 ans.
5. Métastases
Vingt ML (14%), 7 ML traités par résection large et 13 par chirurgie marginale, ont développé des métastases. Les sites des métastases étaient 9 poumons, 2 foie, 5 colonne vertébrale, 1 paroi thoracique, 1 péritoine, 1 rein et 1 tissu mou dorsal
Un patient traité par excision intralésionnelle est décédé après 3 mois, tandis qu’un patient avec des ML (taille > 5 cm) traités par excision intralésionnelle et radiothérapie postopératoire n’a pas développé de récidive locale et de métastases après 142 mois de suivi.
Cinq ML avec récidives locales ont développé des métastases à distance.
La SFC était de 85% à 5 ans et de 82% à 10 ans.
6. Survie globale
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La SO était de 90% à 5 ans et de 85%, respectivement, à 10 ans.
7. Analyse multivariée
Dans l’analyse multivariée pour la SFM, seules les marges () étaient statistiquement significatives, contrairement au type de présentation () et à l’événement récidive locale (). Dans l’analyse multivariée pour la SG, seule la métastase était statistiquement significative (), contrairement aux marges ().
8. Discussion
L’étude rapporte les résultats en termes de survie sans récidive, de survie sans métastase et de survie globale, dans une série de 148 patients atteints de ML diagnostiqués et traités dans un seul centre au cours des 21 dernières années.
Le sauvetage du membre avec une large marge est le principal traitement en chirurgie des sarcomes des tissus mous. L’amputation n’est réservée que lorsque le faisceau neurovasculaire est impliqué, en cas d’atteinte tissulaire sévère provoquée par la radiothérapie et enfin en cas de complications infectieuses post-chirurgicales insolubles. Nos résultats ont montré que les marges chirurgicales avaient un impact sur la survie sans métastase (MFS) et la survie globale (OS) alors que la survie sans récidive locale (LRFS) n’était pas corrélée aux marges. Des marges chirurgicales inadéquates augmentent le risque de développer des métastases () et ont un impact négatif sur la survie globale (), selon d’autres séries rapportées. L’excision chirurgicale doit être soigneusement planifiée par des chirurgiens expérimentés en tenant compte des zones situées à proximité des structures vasculaires, des nerfs et des os. Le traitement des LM dans des établissements non spécialisés dans le traitement du cancer est un facteur de risque important de récidive locale. Lemeur a rapporté 23% de récidive locale dans une série de six patients traités initialement dans des centres non spécialisés, dont 4 ont été traités par excision intralésionnelle ; un seul a eu une IRM préopératoire et aucun patient n’a subi de biopsie préopératoire, soulignant l’importance de la planification chirurgicale en accord avec d’autres auteurs. Engström et al. ont rapporté une récidive de 47% pour les tumeurs opérées dans un environnement non spécialisé. Chandrasekhar et al. ont rapporté 59% de récidives locales sur 363 cas traités de façon inadéquate. Ce constat est également confirmé par nos données : les récidives locales des tumeurs traitées dans un centre non spécialisé dans la prise en charge du cancer avaient un risque plus élevé de développer des métastases à distance () (Tableau 5). Dans notre série, nous avons observé 15 récidives (10,1%) dans 8 ML traitées par chirurgie large et dans 7 par chirurgie marginale. Le taux de récidive locale était inférieur à celui de 14% observé par le groupe de la Mayo Clinic et à celui de 21,7% à 5 ans observé par Fiore et al. . Le faible taux de récidive locale dans notre série peut être expliqué par le fait que 70,2% des patients ont reçu une radiothérapie postopératoire préalable. En conséquence, Guadagnolo et al. ont observé 3 % de récidives locales chez 127 ML traités par radiothérapie préopératoire ou postopératoire . Il a été postulé que l’efficacité de la radiothérapie dans les liposarcomes myxoïdes est liée à la radiosensibilité de l’approvisionnement sanguin délicat, caractéristique de cette tumeur. Hannibal et al. ont observé un très faible taux de récidive locale (4 %) chez les patients atteints de liposarcomes purement myxoïdes (de bas grade) traités avec de larges marges. Pour ces patients, le rôle de la radiothérapie semble plus discutable .
Dans plusieurs séries, la proportion de cellules rondes et le grade histologique représentent un facteur pronostique influençant la survie globale. Ceci a été confirmé par nos données : la survie globale était de 95% à 5 ans et 87% à 10 ans pour les ML avec cellules rondes < 5% et de 80% à 5 ans et 80% à 10 ans pour les ML avec cellules rondes > 5%. Fiore et al. ont rapporté 93% de survie globale pour les patients atteints de MLs incluant des formes à cellules rondes . Haniball et al. ont rapporté une survie à 5 ans dramatiquement plus mauvaise de 58% soulignant que les cellules rondes > 5% augmentent le risque de récidive locale de plus de 3 fois et concluant que ce sous-groupe de patients doit être principalement traité par radiothérapie et chimiothérapie. Dalal a trouvé un taux de survie globale de 92% à 5 ans pour les patients avec des cellules rondes < 5% contre 74% des patients avec des cellules rondes > 5% .
Le rôle de la chimiothérapie chez les patients atteints de sarcomes des tissus mous a été largement étudié et plusieurs études ont souligné la sensibilité potentielle du liposarcome à la chimiothérapie . Compte tenu du risque élevé de développer des métastases, les ML de haut grade sont adaptés à la chimiothérapie et aux nouveaux protocoles expérimentaux.
Le site tumoral (membre supérieur, membre inférieur et tronc) n’a pas entraîné de facteur de risque significatif, même si le faible nombre de patients avec une localisation au niveau du tronc pourrait avoir entravé la signification statistique.
La taille de la tumeur est généralement considérée comme un facteur pronostique pour les sarcomes des tissus mous. Plusieurs études ont rapporté que les tumeurs plus grandes > 10 cm sont associées à un mauvais pronostic . La taille n’a pas représenté un facteur pronostique significatif dans notre série.
La récidive locale dans notre série était associée à un risque accru de développer des métastases () et de décès par cancer. Cinq patients qui ont développé une récidive locale précoce, ont simultanément ou ultérieurement développé des métastases et sont tous décédés. La récidive locale précoce est généralement considérée comme un indicateur de mauvais pronostic .
Selon d’autres auteurs, nous avons observé un taux élevé de métastases extrapulmonaires dans les ML. La dissémination métastatique concernait les poumons dans 45% des cas et les sites extrapulmonaires dans 55% des cas. Estourgie a rapporté des métastases extrapulmonaires chez 55% des patients atteints de maladie métastatique et a recommandé de suivre les patients avec un scanner régulier de l’abdomen et du pelvis. Guadagnolo et al. ont rapporté 78% de métastases localisées dans des sites extrapulmonaires, dont 48% dans l’espace rétropéritonéal. Plusieurs autres auteurs ont trouvé un taux élevé de métastases extrapulmonaires dans les ML, allant de 41% à 77% . D’après ces rapports, les sites courants de métastases étaient le rétropéritoine, la paroi abdominale et thoracique, et la cavité abdominale. Schwab et al. ont rapporté que le squelette était le site le plus fréquent de métastases, identifiant 8 patients avec des lésions squelettiques dans une population de 184 ML (4,3%). Dans cette série, plus de la moitié des métastases (56%) étaient des lésions squelettiques, en particulier localisées à la colonne vertébrale, 70% en l’absence de localisations pulmonaires.
La raison de la tendance des ML à la propagation métastatique dans des sites extrapulmonaires n’est pas claire. Ogose et al. ont émis l’hypothèse que l’abondance de tissu adipeux dans les sites métastatiques, tels que le tissu sous-cutané, le rétropéritoine, la moelle osseuse et l’espace épidural pourrait favoriser l’ensemencement métastatique .
Une question importante est d’évaluer si les lésions extrapulmonaires sont des lésions métastatiques ou différents sites de maladie métachrone. Smith et al, en analysant le réarrangement génomique de TLS, CHOP ou EWS chez six patients, ont confirmé l’origine monoclonale du liposarcome multifocal myxoïde. Ils ont conclu que ce phénomène clinique inhabituel peut représenter un modèle de propagation métastatique hématogène vers d’autres sites de tissus mous, avec des cellules incapables de coloniser les poumons.
Certains auteurs ont mis en évidence une influence dans le pronostic de certains facteurs tels que l’adipophiline, un marqueur d’adipogenèse bien connu qui apparaît tôt dans le processus de différenciation , suggérant peut-être que les ML se différencient au-delà du stade initial avant l’interruption de la maturation complète des adipocytes. Hoffmann et al. ont observé un niveau d’adipophiline significativement plus élevé dans les LM de haut grade que dans celles de bas grade, suggérant un rôle dans la progression de la maladie. D’autres facteurs particulièrement exprimés dans les LM sont le régulateur de l’adipogenèse PPARγ et CXCR4 (récepteur des chimiokines), surexprimés dans les tumeurs de haut grade . La surexpression de p53 dans les MLs est corrélée à une mauvaise réponse chimiothérapeutique. L’expression du PDGFR-β dans les ML a été retrouvée plus fréquemment dans les formes métastatiques (notamment osseuses) que dans les lésions localisées .
Une question est de savoir quel type d’imagerie utiliser lors du suivi des ML pour une détection précoce des métastases extrapulmonaires. Certains auteurs ont rapporté l’échec du PET scan et de la scintigraphie osseuse pour détecter les métastases du liposarcome myxoïde. Les autres options sont le scanner et l’IRM du corps entier qui restent les outils de dépistage les plus fiables. En particulier, l’IRM corps total peut révéler la présence de métastases extrapulmonaires à un stade précoce, lorsqu’elles ne sont pas encore symptomatiques, sans exposition aux radiations.
9. Conclusion
Notre étude a confirmé que des marges chirurgicales inadéquates dans les ML représentent un facteur de risque significatif de développer des métastases () avec une influence négative conséquente sur la survie globale (). L’excision chirurgicale des ML doit être réalisée dans des centres spécialisés par des chirurgiens expérimentés en matière de sarcomes. Un traitement primaire inadéquat conduit plus fréquemment à une récidive locale et à des métastases (). Les récidives locales augmentent le risque de développer des métastases () et l’événement métastatique a un impact très significatif sur la survie globale (). La gradation affecte la SG () et la SSM (). Une approche multidisciplinaire des ML est recommandée, en envisageant de combiner la chirurgie à la radiothérapie et/ou à la chimiothérapie dans des cas sélectionnés. La prise de conscience de la forte incidence des métastases extrapulmonaires, en particulier dans les zones riches en graisse, devrait conduire à des investigations cliniques et d’imagerie telles que l’IRM corps total, visant à un diagnostic précoce.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.
Contributions des auteurs
Francesco Muratori a conçu, écrit et révisé l’étude. Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli et Rodolfo Capanna ont contribué à la révision de l’étude. Lorenzo Livi et Daniela Greto ont révisé les résultats oncologiques médicaux. Alessandro Franchi a révisé les résultats histologiques et pathologiques. Les analyses statistiques ont été effectuées par Leonardo Bettini et Filippo Frenos. Maurizio Scorianz a révisé le format graphique des figures. Tous les auteurs ont interprété les résultats, révisé de manière critique le manuscrit et approuvé la version finale.