28 décembre 2020, par le personnel du NCI
Une image IRM d’une tumeur cérébrale avec un gonflement important autour d’elle.
L’utilisation de stéroïdes pour gérer les symptômes des tumeurs cérébrales, comme l’accumulation de liquide dans le cerveau, peut limiter l’efficacité des médicaments d’immunothérapie contre ces tumeurs, suggère une nouvelle étude.
Les médicaments d’immunothérapie connus sous le nom d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ont été efficaces pour certains patients atteints de certains types de cancer, y compris le mélanome et le cancer du poumon. Mais ces médicaments n’ont généralement pas été efficaces contre les tumeurs cérébrales, notamment le glioblastome, le type de tumeur cérébrale le plus courant.
Certaines études ont suggéré que l’utilisation du stéroïde dexaméthasone pour traiter les symptômes des tumeurs cérébrales pouvait entraver l’efficacité des médicaments d’immunothérapie pour traiter le glioblastome. La nouvelle étude vient s’ajouter à ces preuves.
En utilisant deux modèles de souris différents de glioblastome, les chercheurs ont constaté que les souris qui recevaient des stéroïdes et une immunothérapie ne vivaient pas aussi longtemps que les souris traitées par immunothérapie seule, ont-ils rapporté le 25 novembre dans Clinical Cancer Research.
Lorsque les chercheurs ont analysé les données de 163 patients atteints de glioblastome qui ont reçu des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans le cadre d’essais cliniques ou d’une utilisation compassionnelle au Dana-Farber Cancer Institute, ils ont trouvé des résultats similaires : L’utilisation de la dexaméthasone était associée à une survie plus courte.
« Nous savons que les stéroïdes ont des effets secondaires potentiels, mais nos résultats suggèrent qu’ils ont également des effets néfastes en termes de diminution de la réponse immunitaire de l’organisme contre une tumeur », a déclaré David Reardon, M.D., directeur clinique du centre de neuro-oncologie de Dana-Farber, qui a dirigé la recherche.
« Nos résultats indiquent que l’utilisation de stéroïdes chez les patients atteints de glioblastome qui reçoivent une immunothérapie doit être très judicieuse », a déclaré le Dr Reardon. « Nous recommandons que ces patients soient mis sous la dose la plus faible de dexaméthasone pendant la période la plus courte possible. »
Dexaméthasone et tumeurs cérébrales
La dexaméthasone est un médicament très efficace pour gérer les symptômes associés aux tumeurs cérébrales, notamment les maux de tête et la faiblesse, a noté le Dr Reardon. C’est un immunosuppresseur qui réduit également l’inflammation. « La dexaméthasone est vraiment le seul stéroïde qui peut diminuer efficacement les réactions inflammatoires dans le cerveau pour aider nos patients », a-t-il dit.
Certains patients reçoivent de la dexaméthasone pour prévenir l’inflammation dans le cerveau et restent sous ce médicament indéfiniment. Mais, sur la base des nouveaux résultats, il est peut-être temps de réévaluer la façon dont la dexaméthasone est utilisée dans le cancer du cerveau, ont suggéré les chercheurs.
« Cette étude souligne l’importance de comprendre comment les médicaments que nous utilisons pour traiter les patients atteints de cancer affectent le système immunitaire », a déclaré Masaki Terabe, Ph.D., un chercheur de la NIH Neuro-Oncology Branch, qui n’a pas participé à l’étude.
Si le système immunitaire est supprimé à la suite du traitement par la dexaméthasone, a poursuivi le Dr Terabe, « alors le traitement d’un patient avec un médicament conçu pour faciliter une réaction immunitaire contre le cancer ne sera pas efficace. »
Chez les souris et les humains, les stéroïdes amortissent la réponse immunitaire
Dans leur étude, les chercheurs ont utilisé deux modèles de souris différents de glioblastome – un qui a tendance à répondre à l’immunothérapie et un autre qui n’a pas tendance à le faire. Le second modèle représente plus fidèlement le comportement du glioblastome chez l’homme, ont noté les auteurs de l’étude.
Mais les chercheurs voulaient voir si les stéroïdes diminueraient la réponse à l’immunothérapie même chez les souris dont les tumeurs cérébrales ont tendance à répondre à l’immunothérapie, a expliqué le Dr Reardon. En traitant certaines souris avec de la dexaméthasone et une immunothérapie et d’autres avec l’immunothérapie seule, ils ont constaté que la réponse était oui.
Et comme la radiothérapie est un traitement standard du glioblastome, les chercheurs ont également traité les deux modèles de souris avec des radiations et de l’immunothérapie. Parmi ces souris, l’utilisation de la dexaméthasone est apparue associée à une réduction de la survie.
En plus des études sur les souris, les chercheurs ont analysé les données des 163 patients atteints de glioblastome qui ont reçu une immunothérapie au Dana-Farber afin de déterminer quels facteurs étaient associés aux résultats des patients. Environ un tiers de ces patients avaient également reçu de la dexaméthasone.
Les chercheurs ont analysé divers facteurs, notamment l’utilisation de stéroïdes, la taille de la tumeur au début du traitement, le fait que le patient ait été nouvellement diagnostiqué ou ait eu une maladie récurrente, et l’âge. Parmi ces facteurs, l’utilisation de stéroïdes était la plus fortement associée au résultat d’un patient, ont constaté les chercheurs.
« L’utilisation de la dexaméthasone était le facteur de risque négatif le plus important pour la survie globale », a déclaré le Dr Reardon. Il a averti que les résultats doivent être confirmés dans un essai clinique prospectif.
Mécanismes biologiques potentiels
Les glioblastomes peuvent échapper à la détection du système immunitaire par divers moyens, a noté le Dr Reardon. « Si la dexaméthasone altère davantage le système immunitaire, alors en traitant les patients avec ce médicament, nous nous tirerions une balle dans le pied. »
Pour identifier les mécanismes biologiques potentiels qui pourraient expliquer comment la dexaméthasone altère la réponse immunitaire contre les tumeurs, les chercheurs se sont concentrés sur les cellules immunitaires appelées cellules T, qui sont essentielles pour les réponses immunitaires contre les tumeurs.
Traiter les deux modèles de souris avec de la dexaméthasone a conduit à une réduction du nombre de cellules T chez les animaux. « S’il y a moins de ces cellules T pour monter une réponse immunitaire contre une tumeur, alors il sera plus difficile pour le système immunitaire d’attaquer une tumeur et d’apporter un bénéfice thérapeutique aux patients », a déclaré le Dr Reardon.
Les études sur les souris ont également indiqué que la dexaméthasone peut altérer la capacité des cellules T à générer des réponses immunitaires. « Le stéroïde peut affecter à la fois la quantité et la qualité des réponses des cellules T », a noté le Dr Reardon.
Une découverte connexe – que les stéroïdes peuvent affecter le développement des cellules T – a été rapportée dans une étude de 2018 dirigée par Mark Gilbert, M.D., chef de la branche neuro-oncologie du NIH. L’administration de stéroïdes avant l’immunothérapie « peut émousser la génération d’une réponse anti-tumorale », ont conclu ces chercheurs.
Défis futurs
La nouvelle étude, a déclaré le Dr Gilbert, « est critique pour le domaine de la neuro-oncologie et pourrait apporter des changements très nécessaires dans la conception des futurs essais d’immunothérapie des tumeurs cérébrales. »
Ces études pourraient aider à déterminer le meilleur moment au cours du traitement pour administrer des stéroïdes. Il se peut qu’il soit préférable d’attendre d’administrer des stéroïdes jusqu’à ce qu’une réponse immunitaire se soit développée, a noté le Dr Reardon, mais il a ajouté que d’autres recherches sont nécessaires.
Un autre défi sera de développer des traitements alternatifs pour l’inflammation dans le cerveau qui n’affectent pas la réponse immunitaire. « L’un des principaux messages de notre étude est que nous avons besoin de nouvelles façons de gérer les symptômes chez nos patients qui n’affectent pas la réponse immunitaire », a déclaré le Dr Reardon.