CONCLUSIONS

La présente étude n’a pas trouvé de différence statistiquement significative dans le risque de mortalité globale entre les différentes options de traitement, ce qui suggère que la mortalité globale n’est pas substantiellement influencée par le choix de la sulfonylurée. Toutefois, dans la sous-analyse des patients atteints de coronaropathie avérée, une tendance à l’augmentation du risque de mortalité globale avec le glyburide par rapport au glimépiride (rapport des risques de 1,36 ) et, de façon surprenante, une tendance à l’augmentation du risque de mortalité avec la sulfonylurée spécifique du SUR1, le glipizide, par rapport au glimépiride (1.Bien que l’étude n’ait pas trouvé de différence évidente dans le risque de mortalité entre les patients traités avec des sulfonylurées spécifiques, il est toujours possible que certaines différences dans la mortalité puissent réellement exister. Il y avait beaucoup moins de patients dans la sous-analyse CAD, et les résultats ont montré une forte tendance à une réduction du risque avec le glimépiride. Il est tout à fait possible qu’un échantillon de plus grande taille aurait permis de détecter une différence significative. Cependant, il ne serait pas approprié d’effectuer un calcul de puissance post hoc puisque des valeurs P non significatives auront tendance à être associées à une faible puissance même si la taille de l’échantillon était adéquate (15). Une différence cliniquement significative en termes de mortalité semble peu probable dans l’analyse principale de tous les patients, étant donné la grande taille de l’échantillon. Les estimations ponctuelles (rapports de risque) étaient toutes très proches de 1,

Une multicollinéarité importante dans un modèle de régression peut entraîner des conclusions erronées sur l’association entre des variables individuelles (par exemple, le type de sulfonylurée) et le résultat d’intérêt. Nous avons calculé les facteurs d’inflation de la variance pour les comparaisons des sulfonylurées. Les facteurs d’inflation de la variance étaient compris entre 1,93 et 1,95 dans l’ensemble de la cohorte et entre 2,35 et 2,40 dans le sous-ensemble des patients présentant une coronaropathie documentée, ce qui, selon Snee (16), suggère qu’une multicollinéarité substantielle est peu probable.

Il existe une divergence dans la littérature concernant le risque de mortalité (mortalité globale ou cardiovasculaire) avec des sulfonylurées spécifiques. Un rapport récent n’a trouvé aucune différence substantielle (statistiquement significative) dans la mortalité à 30 jours ou à 1 an chez les utilisateurs de diverses sulfonylurées après un infarctus du myocarde (bien que l’utilisation du gliclazide en monothérapie ait montré une tendance à une mortalité plus faible), ce qui suggère que la mortalité n’est pas substantiellement influencée par le choix de la sulfonylurée (17). Toutefois, Khalangot et coll. (18) ont constaté que la mortalité totale était plus faible pour le traitement au gliclazide et au glimépiride que pour le traitement au glibenclamide (glyburide) (0,33 , P < 0,001, et 0,605 , P < 0,01, respectivement) ainsi qu’une mortalité cardiovasculaire réduite avec le gliclazide par rapport au glibenclamide (glyburide) (0,29 , P < 0,001). Les estimations ponctuelles (rapports de risque) diffèrent grandement entre les analyses menées par Horsdal et al. (17) et nous-mêmes lorsqu’on les compare à l’analyse de Khalangot et al. (18), probablement parce que Khalangot et al. ont ajusté pour peu de variables, dont plusieurs peuvent avoir causé une confusion.

Il existe une variété de mécanismes proposés pour un risque de mortalité accru avec des sulfonylurées spécifiques. Malgré les effets différents des sulfonylurées individuelles sur les récepteurs SUR et le préconditionnement ischémique myocardique, il existe également des effets différents concernant le risque d’hypoglycémie, indépendamment de leurs caractéristiques de liaison SUR, qui peuvent influencer la mortalité (13). Parmi les sulfonylurées étudiées dans notre analyse, le glyburide est l’agent le plus fréquemment associé à des hypoglycémies documentées (19). Il a été démontré que le glyburide continue à stimuler la sécrétion d’insuline dans le cadre d’une hypoglycémie profonde dans une plus grande mesure par rapport au glimépiride (20), en partie parce que le glyburide s’accumule dans la cellule β (21), contrairement aux autres sulfonylurées, ce qui prolonge la sécrétion d’insuline. Ainsi, l’hypoglycémie pourrait jouer un rôle dominant dans l’augmentation du risque de mortalité (plus que les différences de sélectivité et d’effets sur les récepteurs SUR et le préconditionnement ischémique, respectivement), ce qui a déjà été rapporté avec les sulfonylurées, spécifiquement par rapport à la metformine (14,22⇓-24). Outre le risque accru d’hypoglycémie documenté avec le glyburide (et les différences d’autres propriétés pharmacologiques inhérentes aux différentes sulfonylurées : SUR spécificité et effets sur le myocarde ischémique), le glipizide, le glimépiride et le glyburide présentent généralement des profils d’effets secondaires très similaires.

L’étude actuelle présente des limites inhérentes à la plupart des études rétrospectives. L’analyse était basée sur l’exposition à un médicament en fonction de l’ordonnance initiale entrée dans le DSE ; cependant, il n’y a pas de documentation sur l’observance du médicament prescrit. Le médicament prescrit au départ a défini le groupe de médicaments auquel le patient appartenait ; cependant, les temps d’exposition aux médicaments après le départ sont inconnus. Les procédures de pratique clinique actuelles suggèrent qu’il est plus probable que des agents supplémentaires soient ajoutés à une médication de base que de passer d’une classe de médicaments à une autre ou d’une sulfonylurée à une autre. Environ 70 % de la cohorte sont restés sous un seul médicament (médicament de base) pendant toute la durée de leur participation à la cohorte.

Les groupes de médicaments de notre étude n’étaient pas équilibrés en ce qui concerne les variables de base et les facteurs de risque ; cependant, l’analyse multivariable a ajusté les différences dans les variables de base et les facteurs de risque qui étaient les plus pertinents en ce qui concerne le risque de mortalité. Bien que certaines covariables aient pu changer au fil du temps, nous ne nous attendions pas à ce que ces changements favorisent une sulfonylurée spécifique par rapport à une autre (outre les caractéristiques inhérentes aux agents individuels). Néanmoins, nous n’avons pas pu ajuster les différences de variables ou de caractéristiques non mesurées.

La monothérapie par sulfonylurée n’a pas été randomisée dans la présente étude, un biais de sélection peut donc être présent. Il est possible qu’une sulfonylurée ait été choisie plutôt qu’une autre en raison de son coût (la Food and Drug Administration n’a pas approuvé les premières formulations génériques de glimépiride avant novembre 2005), de l’âge du patient, d’un taux de filtration glomérulaire réduit, du risque d’hypoglycémie ou de la perception d’effets différents sur le préconditionnement ischémique myocardique. Cependant, bien que l’âge et l’insuffisance rénale soient associés à un risque accru de décès, l’analyse multivariable a ajusté les différences d’âge et de fonction rénale de départ, de sorte que cela ne devrait pas expliquer les résultats. Pour tenir compte du fait que le glimépiride générique n’était pas disponible pendant toute la durée de notre étude, nous avons ajusté le statut socio-économique en incluant le revenu médian du ménage estimé à partir des données du code postal du recensement de 2000 dans l’analyse multivariable.

Les points forts de l’étude comprennent une grande cohorte de patients suivis jusqu’à 8 ans et l’effet réel des médicaments dans une population de patients diversifiée. En outre, nous avons ajusté de nombreuses variables de base (saisies avec précision par le DSE) qui ont des effets substantiels sur la mortalité. Nos résultats n’ont pas identifié un risque de mortalité accru parmi les sulfonylurées individuelles (glyburide, glipizide ou glimépiride) dans l’ensemble de la cohorte, mais ils ont trouvé des preuves d’une tendance à une réduction globale de la mortalité avec le glimépiride chez ceux qui ont une CAD documentée, ce qui suggère que le glimépiride pourrait être la sulfonylurée préférée chez ceux qui ont une CAD sous-jacente. La littérature contient des résultats contradictoires quant à savoir si un risque accru de mortalité globale (ou de mortalité cardiovasculaire) accompagne les diverses sulfonylurées (12,17,18). Cette divergence justifierait la réalisation d’études prospectives visant à déterminer si la différence des propriétés pharmacologiques inhérentes aux différentes sulfonylurées se traduit par des différences dans le risque d’issues cardiovasculaires défavorables et de mortalité globale, en particulier chez les patients présentant une coronaropathie préexistante.

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