Le profil de sécurité et de tolérance de la bilastine pour l’urticaire chronique chez les enfants

Base pharmacologique de l’utilisation des antihistaminiques

La dégrégation des mastocytes actifs est la base physiopathologique des bulles et de l’angioedème, . Elle conduit à la libération d’histamine et d’autres médiateurs inflammatoires tels que le facteur d’activation des plaquettes et les cytokines, et entraîne l’activation des nerfs sensitifs, la vasodilatation et l’extravasation du plasma ainsi que le recrutement de cellules dans les lésions urticariennes . De nombreux symptômes de l’urticaire sont principalement médiés par l’action de l’histamine sur les récepteurs H1 situés sur les cellules endothéliales (bulle), sur les nerfs sensoriels (poussée neurogène et prurit), dans les cellules du système nerveux central, les cellules musculaires lisses (vaisseaux sanguins et système respiratoire), les chondrocytes, les hépatocytes, les dendrocytes, les monocytes, les neutrophiles et les lymphocytes . L’utilisation continue des antihistaminiques H1 dans l’urticaire chronique est soutenue non seulement par les résultats des essais cliniques mais aussi par le mécanisme d’action de ces médicaments, qui sont des agonistes inverses ayant une affinité préférentielle pour l’état inactif du récepteur H1 de l’histamine et le stabilisent dans cette conformation, déplaçant l’équilibre vers l’état inactif. Les antihistaminiques H1 de deuxième génération constituent le traitement de premier choix, en raison de leur profil de tolérance favorable et de leur longue durée d’action. Les patients doivent être instruits de prendre le médicament sur une base quotidienne et non à la demande .

Pharmacologie, efficacité et sécurité de la bilastine

Profil pharmacologique

La bilastine a été démontrée in vitro comme ayant une sélectivité marquée/haute affinité pour les récepteurs H1 de l’histamine, et comme ayant un long temps de résidence au niveau du récepteur H1 de l’histamine, ce qui peut expliquer la durée d’action prolongée . La bilastine est rapidement absorbée après administration orale. . Elle présente un faible potentiel d’interaction métabolique médicamenteuse car elle n’interagit pas de manière significative avec le système enzymatique CYP in vitro, et elle ne subit pas de métabolisme significatif chez l’homme . Dans le test des papules et des éruptions cutanées sur des volontaires sains, la bilastine a commencé à agir en moins d’une heure et la réduction de la sensation de démangeaison était meilleure que celle de la desloratadine (p < 0,05) et de la rupatadine (p < 0,01). Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, d’insuffisance hépatique et chez les sujets âgés, ce qui confirme un bon profil de tolérance. La bilastine a une forte affinité pour la pompe d’efflux P-gP, et cet effet restreint le transit à travers la barrière hémato-encéphalique et limite le potentiel de sédation. La TEP (tomographie par émission de positons) a montré que la bilastine a une occupation des récepteurs H1 du cerveau (H1RO) proche de 0 % et peut donc être considérée comme un « antihistaminique non pénétrant dans le cerveau ». Les taux d’occupation des récepteurs H1 de l’histamine dans le cerveau de divers antihistaminiques sont présentés à la figure 1. La bilastine a un potentiel d’activité négligeable sur le système nerveux central.

Données des études chez l’adulte

Efficacité dans l’urticaire chronique

L’efficacité de la bilastine dans le traitement de l’urticaire a été démontrée par un essai clinique randomisé chez des patients adultes . La bilastine et la lévocétirizine étaient toutes deux significativement plus efficaces que le placebo en ce qui concerne la réduction du score total moyen des symptômes, du SCT, du nombre de papules et de la taille maximale des papules, ainsi que du score de l’indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI). En outre, la gêne associée à l’urticaire (p < 0,001 pour le changement du jour 0 au jour 28, et p < 0,001 pour la bilastine/lévocétirizine par rapport au placebo) et les troubles du sommeil (p < 0,001 pour la bilastine/lévocétirizine par rapport au placebo, en utilisant le test du Chi carré) ont été significativement réduits après le traitement par la bilastine ou la lévocétirizine par rapport au placebo. L’efficacité de la bilastine a également été évaluée par rapport au placebo, et maintenue jusqu’à 52 semaines dans une étude ouverte chez des patients japonais souffrant d’urticaire chronique .

Sécurité et tolérance

Pour la bilastine, un profil de sécurité favorable a été observé dans les essais cliniques et dans les études en vie réelle à la fois chez les adultes et chez les enfants. Tout d’abord, l’absence de sédation a été remarquée, comme prévu pour un médicament avec un H1RO proche de 0% et considéré comme un « antihistaminique non pénétrant dans le cerveau ».

Une revue des données de sécurité provenant d’essais cliniques bien conçus publiés avant 2011, incluant plus de 3000 patients ou volontaires traités, a conclu que la bilastine répondait aux exigences d’un traitement de longue durée, efficace et sûr . En outre, Yagami et al. ont évalué la sécurité à long terme de la bilastine 20 mg par jour pendant jusqu’à 52 semaines chez des patients souffrant d’urticaire .

Comme les effets sur le SNC sont le principal problème de tolérance des antihistaminiques, d’autres études ont examiné certaines conditions et activités spécifiques qui peuvent être rencontrées dans la vie réelle ou qui peuvent être importantes pour des raisons professionnelles ou universitaires et qui peuvent être liées aux récepteurs centraux H1-histaminiques. Ces études ont montré que la bilastine n’interférait pas avec les performances des adultes dans de nombreuses activités différentes (telles que la conduite automobile, l’administration concomitante d’alcool, les conditions hypoxiques hypobariques). Ce profil du SNC chez les adultes suggère que la bilastine pourrait être un médicament adapté également aux enfants qui ont besoin que l’attention ne soit pas altérée par le traitement. En outre, dans les essais cliniques, la bilastine n’a pas été associée à un allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc .

Données des études pédiatriques

Ces données de sécurité rassurantes sur les sujets adultes ont incité à poursuivre les investigations dans la population pédiatrique et un plan d’investigation pédiatrique a été conçu conformément aux exigences du comité pédiatrique de l’Agence européenne des médicaments . Seules la bilastine et la rupatadine ont été étudiées dans le cadre d’un tel plan, parmi les antihistaminiques de deuxième génération. Un essai clinique de phase III, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo et en groupes parallèles a été réalisé pour évaluer la sécurité et la tolérance de la bilastine 10 mg une fois par jour chez des enfants âgés de 2 à 11 ans atteints de rhinoconjonctivite allergique ou d’UC . Plusieurs études, visant à déterminer l’indication pédiatrique, ont également été menées pour la cétirizine, la lévocétirizine, la desloradine, la fexofénadine et la loratadine ou la rupatadine ; pour l’utilisation pédiatrique, les autorités réglementaires locales décident toujours de l’âge minimum du sujet qui peut varier de 6 mois à 12 ans, pour le même médicament, en fonction du pays.

Pour confirmer la dose appropriée dans la population pédiatrique, une approche semi-mécanique a été appliquée pour prédire la pharmacocinétique de la bilastine chez les enfants, en supposant la même pharmacodynamique que celle décrite chez les adultes. La réalisation d’essais de détermination de la dose chez les enfants n’est pas toujours éthique ou faisable, en particulier pour les plus jeunes. Il est important de noter que c’est dans ce dernier groupe que la posologie peut être la plus inadéquate si les processus de maturation ne sont pas pris en compte. Le modèle a été utilisé pour simuler l’évolution temporelle des concentrations plasmatiques et des effets de l’inflammation et de l’éruption après plusieurs doses. Les simulations ont appuyé la sélection de 10 mg/jour chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans .

La dose a été choisie sur la base d’une modélisation antérieure qui a été confirmée par une étude pharmacocinétique pédiatrique qui a établi qu’une dose de 10 mg de bilastine chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans fournissait une exposition systémique équivalente à une dose de 20 mg chez les adultes . Des garçons et des filles âgés de 2 à 11 ans, ayant des antécédents documentés de rhinoconjonctivite allergique ou d’UC et présentant des symptômes cliniques à l’entrée dans l’étude, ont été recrutés ; après sélection, 509 sujets ont été randomisés. Un comprimé oral dispersible de bilastine 10 mg (n = 260) ou un placebo (n = 249) a été administré une fois par jour le matin à jeun pendant 12 semaines. La variable principale de l’analyse était la proportion d’enfants de chaque groupe de traitement n’ayant pas subi d’effets indésirables liés au traitement (TEAE) au cours de l’étude. L’évaluation de la somnolence/sédation à l’aide du Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) faisait partie des variables secondaires. Aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée entre les groupes de traitement pour l’incidence des TEAE ou des TEAE associés dans la population globale ou par sous-groupe d’âge. La majorité des TEAE associés étaient d’intensité légère à modérée. Les scores PSQ de somnolence/sédation ont légèrement diminué entre le début de l’étude et la semaine 12 dans les groupes bilastine 10 mg et placebo (Fig. 2). Les différences entre les groupes n’étaient pas statistiquement significatives pour le score total ou pour les scores des domaines individuels .

Pertinence du profil non sédatif pour les enfants

La somnolence diurne excessive (SDE) et les problèmes d’apprentissage, d’attention/hyperactivité et de conduite associés, dans un échantillon de population générale de 1500 enfants, se sont avérés être principalement une manifestation de maladie concomitante, y compris l’allergie, et pas seulement le résultat d’un mauvais sommeil objectif . En effet, les symptômes de l’allergie peuvent avoir des effets néfastes sur les fonctions cognitives . Le traitement de l’urticaire, tel que recommandé par les directives actuelles, vise à contrôler durablement les symptômes et à assurer le bien-être du patient . Pour les enfants, cela signifie qu’il faut les aider à dormir confortablement et à éviter une détresse liée à la maladie qui pourrait compromettre les performances scolaires et le comportement.

Le traitement de l’urticaire lui-même ne doit pas interférer avec la vie quotidienne et les performances scolaires. Par conséquent, il est très important que l’UC soit traitée jusqu’au contrôle continu des symptômes et qu’un antihistaminique non sédatif soit utilisé dans ce groupe d’âge. Les antihistaminiques de première génération ont des effets sédatifs élevés et les médicaments de deuxième génération peuvent également avoir un impact négatif sur la vigilance et l’attention. La bilastine a un très faible risque d’induire une somnolence, comme suggéré par les données pharmacologiques, et démontré par des études cliniques à la fois chez les adultes, et chez les enfants, ce qui fait de ce médicament un traitement approprié pour les enfants scolarisés .

La somnolence ne doit pas être induite par le traitement car elle a des effets négatifs importants sur l’apprentissage, l’humeur et la qualité de vie . La pertinence de cette question a été étudiée de manière approfondie dans une cohorte d’enfants italiens de l’école primaire. Une détérioration significative a été détectée dans la performance aux tâches complexes depuis le milieu de la matinée, en même temps que l’augmentation de la somnolence, et des corrélations significatives ont été trouvées entre la somnolence subjective et la performance complexe à tous les moments. Comme nous l’avons mentionné précédemment, Calhoun et al. ont fait état de l’association entre le SDE et l’altération des problèmes d’apprentissage, d’attention/hyperactivité et de comportement signalés par les parents, dans un échantillon d’enfants de la population générale âgés de 6 à 12 ans. Les enfants ont subi un polysomnogramme de 9 heures, des tests neurocognitifs complets et des échelles d’évaluation des parents. Les résultats suggèrent que le SDE altère la capacité d’attention (concentration, écoute et distractibilité) et le niveau d’activité (suractivité) des jeunes enfants d’âge scolaire, et que cet effet est suffisamment important pour être détecté et signalé par les parents. Des problèmes d’apprentissage ont été signalés par 57 % des parents dont les enfants souffraient du SDE, ce qui suggère que plus les enfants dormaient, plus ils risquaient d’avoir des difficultés d’apprentissage, des travaux scolaires incomplets et désorganisés, de mauvaises notes et des problèmes de lecture, d’écriture et d’arithmétique. Ces résultats concordent avec ceux de rapports antérieurs .

En plus des problèmes d’apprentissage et d’attention/hyperactivité, des problèmes de comportement (p. ex., irritabilité et agressivité) étaient associés au SDE .

Enfin, l’UC et son traitement pourraient induire une somnolence, et cet effet interférerait avec l’apprentissage et les activités cognitives. Sur la base des données obtenues chez les adultes, la bilastine a été autorisée pour traiter les enfants atteints d’UC pendant de longues périodes afin d’obtenir un contrôle des symptômes. L’excellent profil de sécurité suggère qu’elle pourrait également avoir un impact favorable sur les performances scolaires, les activités cognitives et le comportement des enfants.