Origines
La CARRA a été fondée en 2002 avec la mission d’améliorer les soins aux enfants atteints de maladies rhumatismales en favorisant et en menant une recherche clinique et translationnelle de haute qualité. Depuis sa création, la CARRA s’est développée et compte aujourd’hui 460 membres aux États-Unis et au Canada, dont 257 rhumatologues pédiatriques ayant une formation suffisante pour être certifiés par l’American Board of Pediatrics ou le Collège royal des médecins et chirurgiens du Canada, respectivement. En 2014, la CARRA a été reconnue légalement aux États-Unis comme un organisme scientifique sans but lucratif constitué en société sous le nom de » CARRA Inc. « .
Le registre initial de la CARRA (maintenant appelé » CARRA Legacy Registry « ) a été établi en 2009 grâce à un financement des National Institutes of Health . Ce financement a permis d’établir le cadre organisationnel, de recherche clinique et informatique d’un registre national de 60 sites et de développer une étude observationnelle prospective multicentrique d’enfants atteints d’une grande variété d’affections rhumatismales définies. De 2010 à 2014, le registre CARRA Legacy a permis de recruter le plus grand nombre de patients en rhumatologie pédiatrique suivis de façon prospective à ce jour : 9 587 participants, dont 6 607 atteints d’AJI, 1 217 de LEDc et 688 de DJM. Les données du Legacy Registry ont été analysées et présentées dans plusieurs publications évaluées par des pairs .
Pour créer une infrastructure de registre évolutive pour la collecte et le partage sécurisés des données de recherche, le Legacy Registry a combiné des mécanismes établis pour la collecte électronique de données sur le Web avec des approches nouvelles et innovantes pour le partage des données . Le Legacy Registry a également soutenu une solide initiative de formation pour les enquêteurs et les coordonnateurs de recherche des sites, contribuant ainsi à créer une infrastructure de recherche sur les sites du registre et à promouvoir une culture globale de participation universelle à la recherche.
Malgré le succès évident du Legacy Registry de la CARRA, il y avait des limites dues aux procédures de collecte de données. Les participants au Legacy Registry représentaient un échantillon de commodité et le caractère généralisable des données était difficile à évaluer. Un ensemble parcimonieux d’éléments de données a été recueilli pour démontrer la faisabilité de la nouvelle infrastructure, et des renseignements détaillés sur les médicaments n’ont pas été inclus. En raison d’un financement limité, la collecte des données des visites de suivi à tous les 6 mois n’était pas systématique. Par conséquent, il n’a pas été possible d’effectuer des analyses détaillées impartiales sur la sécurité et l’efficacité des médicaments.
Néanmoins, le Legacy Registry a démontré avec succès les capacités et l’infrastructure du réseau CARRA pour inscrire et recueillir des données longitudinales sur un grand nombre de participants atteints de maladies rhumatismales pédiatriques. Cela a permis de jeter les bases d’une plateforme adéquate pour effectuer une pharmacosurveillance post-commercialisation approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, ainsi qu’une recherche comparative rigoureuse sur l’efficacité. Afin de remplir les nouvelles missions et d’accommoder les nouvelles sources de financement, le registre Legacy a fermé à l’inscription et au suivi en octobre 2014. Par la suite, en juillet 2015, les premiers sujets atteints d’AJI ont été inscrits dans le nouveau registre CARRA.
Objectifs
L’objectif principal du registre CARRA est de collecter de manière prospective les données essentielles pour évaluer la sécurité des agents thérapeutiques chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de maladies rhumatismales à début infantile. Le concept d’un registre de pharmacovigilance basé sur la maladie (plutôt que sur le médicament) a connu un essor important en mai 2009, lorsque la FDA a organisé un atelier public sur le développement d’un registre d’observation consolidé en rhumatologie pédiatrique. Au cours des années suivantes, toutes les parties prenantes ont reconnu de plus en plus que le modèle historique de registres prospectifs individuels basés sur les médicaments pour chaque nouvel agent thérapeutique n’était pas viable et inadéquat en raison de plusieurs défis . Premièrement, la concurrence pour le recrutement des sujets entre les registres individuels basés sur les médicaments a créé des difficultés pour recruter un nombre adéquat de patients de comparaison. Deuxièmement, les antécédents médicamenteux dynamiques et complexes rendaient peu plausible l’affectation des patients à un seul registre. De plus, la taille des échantillons et la durée du suivi longitudinal dans les registres de médicaments existants étaient généralement trop petites pour permettre la détection d’événements peu courants mais importants.
Le registre CARRA a de multiples objectifs secondaires, notamment la documentation de l’évolution clinique et des schémas de traitement médicamenteux des patients au fil du temps, l’évaluation des résultats cliniques (y compris les résultats rapportés par les patients) associés à l’utilisation d’agents thérapeutiques, et l’évaluation de facteurs autres que le traitement médicamenteux qui sont associés à des résultats de maladies spécifiques. L’ajout de la collecte ciblée de biospécimens à la collecte de données du Registre permettra des études translationnelles sur la pathogenèse des maladies et la réponse au traitement.
Sites cliniques
Les sites du Registre CARRA sont constitués de pratiques de rhumatologie pédiatrique qui contiennent au moins un rhumatologue pédiatre actif membre de la CARRA et qui sont situés partout aux États-Unis et au Canada.
Procédures d’inscription
Les participants potentiels sont recrutés à partir des sites cliniques activés du Registre CARRA. Les critères généraux d’inclusion dans le registre CARRA sont simples : apparition de la maladie rhumatismale avant l’âge de 19 ans (16 ans pour l’AJI) et âge actuel inférieur à 21 ans. Cependant, des contraintes de ressources ont initialement limité l’inscription aux enfants ayant reçu un diagnostic d’AJI. De plus, pour faciliter les études de cohorte dans la base de données du registre, il y avait une inscription préférentielle (produite par des paiements par patient aux sites) d’enfants nouvellement diagnostiqués dans les 6 mois précédents ou nouvellement initiés dans le traitement avec le méthotrexate ou un agent biologique. Plus récemment, les enfants atteints d’AJI systémique ou ayant des antécédents d’arthrite dans 5 articulations cumulées ou plus ont également été recrutés de manière préférentielle. Le recrutement d’enfants atteints de LED a commencé en mars 2017, et le recrutement d’enfants atteints de MJD et de sclérodermie localisée et de sclérose systémique est prévu plus tard en 2017.
Le registre a été approuvé par le conseil d’examen institutionnel (IRB) de l’Université Duke et chaque site participant a obtenu l’approbation de l’IRB local. Quatorze sites utilisent un modèle d’IRB dépendant dans lequel leur IRB local a cédé l’examen à l’IRB de Duke. Les investigateurs et les coordinateurs de recherche des sites donnent leur consentement aux patients admissibles de la manière habituelle. L’option de consentement éclairé électronique à l’aide d’une tablette interactive débutera en 2017. Les participants au registre acceptent de fournir des résultats rapportés par les patients/parents à chaque visite du registre et d’être contactés par téléphone s’ils interrompent leurs soins médicaux réguliers dans un site du registre CARRA (par exemple, transition vers un fournisseur de soins en rhumatologie adulte). Les données recueillies antérieurement auprès des anciens participants au registre peuvent être liées aux données du nouveau registre CARRA à l’aide du numéro d’identification du registre CARRA Legacy fourni par le site. Les participants acceptent également que leurs données soient éventuellement reliées à des sources de données externes (p. ex., registres du cancer) tout en protégeant leur identité personnelle. Le Registre CARRA maintient deux bases de données à ces fins : l’une contenant un ensemble limité de données de recherche accessible aux chercheurs autorisés, et une seconde base de données distincte contenant des identificateurs personnels et des coordonnées, qui ne peut être consultée que par le site d’un participant consentant et le personnel du » courtier honnête » du centre d’appels de coordination des données. Cette disposition permet d’établir une distinction, approuvée par l’IRB, entre les données destinées à la recherche et les données destinées à contacter les participants. Les participants ont également la possibilité de consentir à la collecte future de biospécimens.
Collecte de données
Les données sont collectées dans le cadre des soins cliniques de routine mais ne peuvent actuellement pas être téléchargées directement à partir d’un dossier médical électronique. CARRA paie les sites pour chaque visite avec saisie de données complétée, et la plupart des sites emploient un coordinateur de recherche. Le tableau 1 énumère les données de base recueillies au moment de l’inscription. Ces mêmes éléments de données sont recueillis ou mis à jour lors des visites de suivi ultérieures, qui ont lieu environ tous les six mois dans le cadre de la pratique clinique courante. Les données de suivi sont également collectées lors de l’initiation du traitement par méthotrexate ou par un agent biologique, qu’elle ait lieu ou non lors d’une visite de suivi de routine tous les 6 mois. Il existe un chevauchement important entre les éléments de données du Registre actuel et ceux du Legacy Registry ; toutefois, le Registre actuel recueille en plus des résultats de laboratoire, des informations détaillées sur la prise de médicaments, des évaluations cliniques supplémentaires et davantage de résultats rapportés par les patients. Des détails précis sur les éléments de données peuvent être fournis par la CARRA aux collaborateurs potentiels sur demande. Comme le montre le tableau 1, de multiples mesures dérivées, y compris la réponse pédiatrique et la poussée de la maladie de l’American College of Rheumatology (ACR), le Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS) et la définition provisoire de la maladie inactive de l’ACR, peuvent toutes être déterminées à partir des données recueillies à chaque visite du Registre.
En plus des mesures cliniques standard et des antécédents recueillis à chaque suivi, le registre CARRA recueille systématiquement des données sur les événements de sécurité, plus précisément les événements indésirables graves (EIG) et les événements d’intérêt particulier (EIP). Les EIG sont définis par les critères standard utilisés par la FDA et d’autres organismes. Les ESI sont des événements définis par le protocole, pré-spécifiés, particulièrement préoccupants et intéressants en raison d’une association possible avec des agents thérapeutiques plus récents, mais qui peuvent ne pas répondre à la définition d’un SAE. La névrite optique et la tuberculose sont des exemples d’ESI. Les données sur les événements de sécurité sont déclarées dès qu’elles sont découvertes par les investigateurs du site du registre CARRA, quel que soit le temps écoulé depuis la dernière entrée de données. Les données sont saisies à l’aide d’un formulaire standard qui comprend des renseignements détaillés sur l’apparition de l’événement, les études diagnostiques, le traitement et l’issue de l’événement, ainsi que les médicaments récents. Les codes MedDRA sont attribués à tous les SAE et ESI de manière centralisée au centre de coordination des données par des spécialistes du codage clinique. Des documents supplémentaires sur les événements de sécurité, tels que les résumés de sortie d’hôpital ou les rapports de pathologie, sont obtenus pour augmenter la spécificité et la précision de tout événement de sécurité rare identifié.
Résultats rapportés par les patients
On reconnaît de plus en plus l’importance des résultats rapportés par les patients (PRO) en tant que paramètres d’étude précieux. Comme le montre le tableau 1, le registre de la CARRA recueille les évaluations de la maladie par les patients et/ou les parents mandataires, ainsi que les mesures PROMIS® pertinentes, comme la mesure de la santé globale des enfants (PGH-7). La collecte électronique des PRO a été initiée sur les sites du registre en 2017 à l’aide de tablettes, avec la possibilité pour les participants à la recherche de soumettre également les PRO par voie électronique entre les rencontres cliniques en utilisant leur propre appareil mobile à la maison.
En tant qu’organisation membre du réseau de recherche alimenté par les patients du consortium PARTNERS (Patients, Advocates and Rheumatology Teams Network for Research and Service) financé par le PCORI, le registre CARRA soutient la reprise de contact avec les participants au registre pour la collecte de nouveaux PRO et/ou de suivi. PARTNERS utilise également l’infrastructure informatique du registre pour héberger les données PRO et les données phénotypiques associées fournies par d’autres organisations PARTNERS, rendant ainsi ces données disponibles pour une interrogation simultanée et fédérée de toutes les sources de données fournies.
Saisie et validation des données
Le centre de coordination des données du registre est le Duke Clinical Research Institute (DCRI). Le personnel du DCRI a formé tous les sites cliniques sur les pratiques appropriées pour la collecte des données en suivant les procédures opérationnelles standard. Les données sont saisies à l’aide d’une interface web avec des contrôles de validité et de cohérence programmés. Si des données incomplètes ou inexactes sont identifiées par la suite, des demandes de clarification des données sont envoyées aux sites jusqu’à ce que les problèmes soient résolus et que toutes les données requises soient complètes. Afin d’assurer la pleine conformité avec les règlements de la FDA concernant l’utilisation acceptable des dossiers électroniques pour les essais cliniques (c’est-à-dire la conformité à la 21 CFR Part 11), des pistes de vérification détaillées sont conservées pour toutes les entrées pertinentes ou les révisions ultérieures des données.
Suivi à long terme
Le registre CARRA a l’intention de recueillir des données pendant au moins 10 ans pour chaque patient inscrit. Les participants continuent de fournir des données à un site du registre CARRA tant qu’ils continuent d’y recevoir des soins. Si les patients inscrits cessent d’être soignés dans un site du registre (par exemple, en raison d’un déménagement géographique ou de l’abandon des soins pédiatriques), leur suivi ultérieur est transféré à un centre d’appels centralisé du registre au DCRI afin de maximiser la possibilité de maintenir un contact à long terme et de recueillir des données longitudinales pour chaque participant. Le centre d’appels téléphoniques contacte individuellement chaque participant et continue à recueillir les données rapportées par les patients sur l’utilisation des médicaments, l’activité de la maladie, les PRO et les événements de sécurité. Cette approche a été couronnée de succès dans d’autres grandes études d’observation à long terme réalisées par le DCRI .
Études de pharmacosurveillance
CARRA Inc, en tant que commanditaire du registre CARRA, a établi des accords avec des sociétés pharmaceutiques pour assembler des ensembles de données cliniques alimentés pour détecter les signaux de sécurité de pharmacosurveillance, tout en satisfaisant les engagements et les exigences post-commercialisation auprès des autorités réglementaires, comme la FDA. Actuellement, la CARRA a des accords actifs pour étudier la sécurité du canakinumab (Novartis Pharma AG, Bâle, Suisse) chez les enfants atteints d’AJI systémique et du tocilizumab (Roche Pharmaceuticals, Bâle, Suisse) chez les enfants atteints d’AJI polyarticulaire. La CARRA conserve la propriété de toutes les données du registre, ainsi qu’une indépendance scientifique totale et le droit de publier.
Sous-études
L’un des principes organisateurs du registre de la CARRA a été la capacité d’ajouter facilement de nouvelles sous-études modulaires superposées à l’infrastructure existante du registre. Grâce au financement du NIAMS/NIH, de multiples plans de traitement consensuels (PTC) spécifiques à une maladie ont été élaborés, normalisés et publiés en même temps que la création du registre CARRA. Suite au succès de l’étude pilote financée par l’Arthritis Foundation sur les PTC de l’AJI systémique , un financement a été obtenu de Genentech pour mener une étude à grande échelle intitulée » First-line Options for Systemic JIA Treatment (FROST) » et le recrutement a commencé en 2016. Une étude de conception similaire sur les CTP de la JIA polyarticulaire, intitulée » Start Time Optimization in Polyarticular JIA (STOP-JIA) » et financée par le PCORI, recrute actuellement des participants. La collecte de biospécimens complémentaires pour les études translationnelles a été financée indépendamment pour les deux études : STOP-JIA par l’Arthritis Foundation et la CARRA ; et FROST par la Systemic JIA Foundation. Indépendamment des études basées sur le PTC, une étude modulaire visant à piloter le retour des résultats de la recherche aux patients est terminée (NIH/NLM), et une nouvelle étude visant à valider les PRO chez les enfants atteints d’AIJ et de LED infantile (NIH/NIAMS) est en cours. Ces études représentent la première de nombreuses sous-études observationnelles modulaires de ce genre prévues pour le registre CARRA.
Études interventionnelles
Des études interventionnelles tirant parti de l’infrastructure du registre CARRA et utilisant le registre CARRA pour la collecte de données sont en cours d’élaboration. Des études explicatives/de l’efficacité (p. ex., essai clinique randomisé contrôlé par placebo) et des études pragmatiques/de l’efficacité (p. ex., vaste étude randomisée en grappes de deux normes de soins) pourraient être intégrées. En plus des gains d’efficacité fournis par l’infrastructure du registre, il y a d’autres avantages potentiels à mener des études interventionnelles sur un sous-ensemble de patients inscrits au registre. L’évolution de la maladie et les résultats des patients qui répondent aux critères d’inclusion de l’étude interventionnelle mais qui ne sont pas inscrits dans la sous-étude peuvent être observés dans le Registre, ce qui permet d’avoir un aperçu de la validité externe et de la généralisation des résultats de l’étude interventionnelle. De plus, les sujets de l’étude interventionnelle resteront dans le Registre après la conclusion de l’étude, ce qui facilitera grandement l’évaluation des effets à long terme de l’intervention.
Collecte de biospécimens
Les biospécimens seront initialement collectés auprès des patients inscrits dans les sous-études financées pour étudier les objectifs spécifiques de l’étude translationnelle ; le plasma, le sérum, le sang total et l’ARN sont actuellement collectés pour les études STOP-JIA et FROST CTP. Les objectifs futurs comprennent la collecte de biospécimens auprès de tous les participants au registre et la création d’un dépôt biologique CARRA pour mettre les échantillons à la disposition des chercheurs.
Partage des données
Le registre CARRA utilise une infrastructure de données qui fournit à chaque site participant un accès complet à toutes les données que ses chercheurs contribuent au réseau, ainsi que la possibilité pour chaque chercheur du registre d’effectuer des requêtes agrégées et dépersonnalisées des données hébergées dans tous les sites du réseau . En outre, l’accès aux données est fourni de manière échelonnée, permettant aux chercheurs autorisés d’interroger les résultats de plusieurs études et sources de données du CARRA au fil du temps, tout en fournissant un filtrage des identificateurs de patients selon les permissions des chercheurs. Des requêtes spécifiques peuvent renvoyer des données complètes et longitudinales sur des individus participant à différentes études.
Le CARRA a formulé des politiques normalisées pour le partage des données et des biospécimens (https://carragroup.org/policies_templates) et a lancé une plateforme en ligne pour que les investigateurs puissent demander et suivre l’évolution de leurs demandes de partage de données et de biospécimens. Les politiques actuelles de partage des données sont conçues pour permettre un large accès aux données tout en fournissant des mécanismes formels encourageant la collaboration plutôt que la compétition entre les investigateurs, garantissant des opportunités et un traitement équitable pour les investigateurs expérimentés, les jeunes professeurs et les boursiers afin de poursuivre leurs intérêts de recherche, et donnant la priorité à l’accès aux données aux contributeurs actifs du registre, quelle que soit la taille du site. L’accès aux données et aux échantillons biologiques n’est pas limité aux sites du Registre CARRA.
Soutien financier
Le Registre CARRA appartient à CARRA Inc. et bénéficie de son soutien. La Fondation de l’arthrite soutient financièrement CARRA Inc, y compris un financement important pour l’exploitation du Registre CARRA. CARRA Inc. reçoit des fonds des sociétés pharmaceutiques en échange de l’accès à des ensembles prédéfinis de données de surveillance de la sécurité post-commercialisation. Le financement indépendant d’autres études et sous-études du Registre contribue à soutenir les coûts généraux d’infrastructure du Registre.
Leadership
Le Registre CARRA est supervisé par un comité exécutif (président, vice-président, directeur scientifique, gestionnaire des opérations de recherche de CARRA et chef de projet DCRI) qui reçoit un soutien salarial de CARRA. Afin de développer une expertise dans les aspects opérationnels et scientifiques du Registre et de faciliter la planification de la relève, la CARRA parraine des stages d’un an en recherche sur le Registre pour les rhumatologues pédiatriques qui ont terminé leur formation clinique.