L’administration par voie nasale – Une voie prometteuse d’administration de médicaments au cerveau : Considérations scientifiques

RÉSUMÉ

L’un des facteurs qui limitent la capacité de la plupart des médicaments à traiter les troubles du système nerveux central (SNC) est lié à l’ampleur du médicament qui est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE). Les cellules endothéliales des capillaires sanguins du cerveau comportent des jonctions serrées qui constituent une barrière pour la plupart des médicaments et empêchent les médicaments et les solutés de traverser cette barrière. La BHE limite efficacement le transfert des composés hydrophiles du compartiment vasculaire vers le tissu cérébral. Contrairement aux autres tissus, aucun flux de masse ne traverse les parois capillaires en raison des jonctions serrées entre les cellules. Au cours des dernières décennies, un certain nombre d’approches innovantes en matière d’administration de médicaments ont été mises au point, qui pourraient permettre de surmonter les difficultés liées à la traversée de la BHE par les médicaments.

L’une de ces approches consiste à administrer des médicaments par voie nasale. Il existe un soutien scientifique croissant selon lequel l’administration de médicaments par voie nasale peut entraîner des concentrations plus élevées de médicaments pouvant traverser la BHE. Cependant, cette approche présente des limites importantes qui nécessitent un examen attentif des propriétés physico-chimiques et pharmacologiques du médicament, de sa toxicité potentielle pour le SNC, ainsi que de la dose et des véhicules d’administration qui peuvent être utilisés. L’évaluation finale après avoir effectué l’examen sur ce sujet indique qu’il existe des différences significatives dans l’anatomie et la physiologie nasale des différentes espèces animales et des humains, ce qui rend très difficile l’obtention d’une corrélation directe entre eux. Les données expérimentales publiées dans des revues scientifiques confirment que différentes approches de formulation utilisant des composés mucoadhésifs, des agents d’absorption et des réactifs spécialisés peuvent augmenter l’efficacité de l’administration de médicaments au cerveau par voie nasale. D’autres expériences sont nécessaires pour établir une corrélation robuste entre les propriétés du composé étudié, la physiologie de la cavité nasale et l’impact des techniques spécialisées d’administration de médicaments qui sont connues pour influencer l’administration de médicaments au cerveau par la voie nasale d’administration.

INTRODUCTION & CONTEXTE

Les médicaments sont délivrés dans la circulation systémique par plusieurs voies, telles que la voie orale, la voie parentérale (intraveineuse, intramusculaire), et dans la plupart des cas, les médicaments administrés par ces voies rencontrent une dégradation acide ou enzymatique et peuvent subir un effet de premier passage (métabolisme hépatique) excessif après administration. En raison de ces facteurs, il arrive que des doses efficaces de médicaments n’atteignent pas la circulation systémique, ce qui entraîne un traitement inefficace. Il est donc nécessaire d’explorer d’autres voies ou des technologies d’administration spécialisées qui permettent d’améliorer l’efficacité des médicaments. La voie nasale d’administration de médicaments est l’une de ces voies alternatives qui donne accès à une muqueuse hautement vascularisée, qui peut être exploitée comme un site intéressant pour l’administration locale de médicaments, l’administration systémique de médicaments et l’administration ciblée de médicaments (SNC).

L’anatomie et la physiologie de la région olfactive sont telles qu’elles peuvent fournir une voie directe vers le SNC, ce qui entraîne une concentration plus élevée de médicaments dans différentes régions du cerveau. L’avantage supplémentaire de cette région est qu’elle fournit des voies de transport de médicaments à la fois intracellulaires et extracellulaires vers le SNC. Pour qu’un certain médicament soit transporté par l’une de ces deux voies, il dépend également d’autres facteurs qui sont liés aux propriétés physico-chimiques du médicament et aux récepteurs spécifiques présents sur les neurones olfactifs.

Les applications nasales de décongestionnants topiques ou d’anti-inflammatoires sont les délivrances topiques de médicaments par voie nasale les plus populaires. Pour certains composés, l’administration de médicaments par voie nasale permet un accès direct à l’absorption systémique. L’absorption d’un médicament par la cavité nasale peut être décrite comme la diffusion du médicament dans la circulation systémique via la muqueuse nasale. L’absorption muqueuse par la cavité nasale suit généralement les étapes suivantes : libération du médicament, pénétration (entrée dans une couche), perméation (passage d’une couche) et absorption (passage dans le système vasculaire). En supposant l’existence d’une voie olfactive vers le cerveau chez l’homme, cela reste un domaine à explorer et à comprendre dans quelle mesure il contribue à la disponibilité nerveuse centrale des médicaments administrés par voie nasale.

L’ANATOMIE NASALE

La cloison nasale divise le nez humain en deux moitiés symétriques égales. La partie postérieure de la cavité nasale s’appelle le nasopharynx, et chaque moitié symétrique s’ouvre sur l’environnement. Les deux moitiés de la cavité nasale sont constituées des quatre régions suivantes :1,2

Vestibule : n’est pas très fortement vascularisé et la perméabilité des médicaments via cette région est très faible.

Atrium : la vascularisation dans cette partie de la cavité nasale est faible, ce qui entraîne une perméabilité modérée des médicaments.

Région respiratoire : cette partie de la cavité nasale est fortement vascularisée et donc la perméabilité des médicaments de cette région est bonne.

Région olfactive : est fortement vascularisée, ce qui entraîne une perméabilité élevée des médicaments. Cette région est également signalée comme un site potentiel pour le transport des médicaments du nez au cerveau.

Obstacles au transport des médicaments du nez au cerveau

Propriétés physico-chimiques du médicament

Le poids moléculaire, la lipophilie et le degré de dissociation sont les principales propriétés du médicament qui dictent à quel taux et à quel degré les médicaments seront transportés de la muqueuse nasale au cerveau.

En ce qui concerne le poids moléculaire relatif, on a étudié l’effet du poids moléculaire et on a observé que plus le poids moléculaire du médicament administré par voie nasale augmentait, plus la concentration du médicament dans le cerveau diminuait. Différents poids moléculaires de dextrans marqués par fluorescence FD4 (4400 Da), FD20 (18900 Da) et FD40 (40500 Da) ont été administrés par voie nasale et intraveineuse. La concentration du médicament dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été évaluée après l’administration par voie intraveineuse, et on a constaté qu’aucun dextrans marqué par fluorescence n’a été détecté dans le LCR. Bien que FD4, FD20 et FD40 aient été détectés dans le LCR après administration nasale, la concentration diminuait à mesure que le poids moléculaire des dextrans augmentait. La plupart des molécules médicamenteuses de faible poids moléculaire (<400 Da) sont facilement absorbées et sont de bons candidats pour le transport vers le cerveau via la muqueuse nasale.3 Les poids moléculaires supérieurs à 1000 Da montrent une faible capacité à être absorbés dans le cerveau via la muqueuse nasale. Les grandes molécules, comme les peptides et les protéines, ont également été évaluées pour leur capacité à être absorbées par la cavité nasale.3

En ce qui concerne la lipophilie, les médicaments lipophiles sont connus pour montrer une absorption élevée par la muqueuse nasale. Cet épithélium nasal est connu pour se comporter comme un tamis lipidique, ce qui fait que les médicaments lipophiles pénètrent la muqueuse nasale. On a également observé qu’il existe une corrélation linéaire entre le coefficient de distribution huile-eau du médicament et sa constante de vitesse d’absorption.4 Les médicaments lipophiles, tels que les sulfamides, ont été testés dans des modèles animaux dans lesquels la concentration du médicament dans le LCR a augmenté en raison du transport direct du nez au cerveau après administration nasale. Les médicaments lipophiles, tels que l’alprénolol et le propranolol, ont été bien absorbés à partir de la muqueuse nasale par rapport au médicament hydrophile, le métoprolol.5

En ce qui concerne le degré de dissociation, la concentration du médicament dans le FC est inversement proportionnelle au degré de dissociation. Il est donc important de comprendre que le degré d’ionisation d’un médicament administré par voie nasale peut affecter la capacité du médicament à être absorbé par la muqueuse nasale et ses concentrations dans le LCR. Le Diltiazem HCl et le paracétamol ont été utilisés comme médicaments modèles pour étudier les propriétés physio-chimiques du médicament en relation avec l’absorption nasale. Les résultats de cette étude ont conclu qu’il existe une relation quantitative entre le coefficient de partage et la constante d’absorption nasale.4

Concentration du médicament, dose &Volume d’administration

La concentration du médicament, la dose et le volume de la dose administrée sont tous des facteurs importants qui peuvent affecter l’administration nasale de médicaments au cerveau. L’absorption nasale des médicaments augmente à mesure que la concentration du médicament augmente au site d’administration. Ce phénomène est plus marqué avec les médicaments dont le principal mécanisme d’absorption est la diffusion passive. Des concentrations plus élevées de médicaments administrés en grande quantité peuvent avoir un impact négatif sur l’absorption du médicament en raison d’effets indésirables locaux et, dans certains cas, entraîner des lésions de la muqueuse nasale. C’est pourquoi il devient important de réaliser que la cavité nasale a une capacité limitée et que, par conséquent, le dosage pour l’administration nasale doit être relativement faible (25 à 200 μl).6

La clairance mucociliaire

L’une des fonctions importantes de la cavité nasale est l’élimination de la poussière, des allergènes et des bactéries dans le cadre de la fonction physiologique normale. Pour que les médicaments conservent la concentration et le volume délivrés souhaités après administration nasale, afin que la dose thérapeutique puisse être absorbée, il est important que les médicaments présentent un temps de résidence prolongé dans la cavité nasale. Le dépôt du médicament dans la muqueuse nasale peut être obtenu par différentes approches de formulation et en maintenant le pH de la formulation nasale dans la plage de pH 4,5 à 6,5.7 Différentes formes de dosage ont été utilisées pour augmenter le temps de séjour dans la cavité nasale. Il s’agit notamment de gélatine, d’émulsions, de pommades, de liposomes, de microsphères et de nanoparticules préparées par des méthodes de résine échangeuse d’ions. Les préparations bioadhésives, les microsphères d’amidon et les formulations à base de chitosan ont fait l’objet d’études approfondies, qui ont permis d’améliorer les propriétés bioadhésives et d’augmenter le temps de séjour sur la surface épithéliale nasale.8,9

Présence d’une activité enzymatique

La présence d’enzymes dans la cavité nasale peut former une barrière enzymatique connue pour affecter la stabilité du médicament dans la cavité nasale. Les protéines et les peptides sont susceptibles d’être dégradés par les protéases et les amino-peptidases dans la cavité nasale. Bien qu’il ne s’agisse pas exactement de l’effet de premier passage que subissent les médicaments après une administration orale, l’activité enzymatique dans la cavité nasale peut entraîner une diminution des effets thérapeutiques. La présence d’enzymes P450 est beaucoup plus élevée dans la muqueuse nasale par rapport à la muqueuse respiratoire.10

Différence entre les espèces animales

La muqueuse nasale et sa physiologie sont très différentes d’une espèce à l’autre. La surface de la muqueuse olfactive varie selon les animaux. Les rats et les souris ont été largement utilisés comme animaux de laboratoire. Chez le rat, la zone olfactive représente plus de 50 % de la surface totale de la cavité nasale, alors que chez l’homme, la zone olfactive ne représente que 3 à 5 % de l’ensemble de la cavité nasale. Il est donc très important de prendre en compte les différences anatomiques et histologiques (tableau 1) lors de l’extrapolation des résultats des expériences animales à l’homme.11-13

RECOMMANDATIONS POUR SURMONTER LES OBSTACLES AU TRANSPORT DE MÉDICAMENTS DU NEZ AU CERVEAU

Il y a eu un certain nombre de nouvelles approches évaluées dans des modèles animaux pour surmonter les obstacles à l’administration de médicaments du nez au cerveau par voie nasale. Les efforts ont été concentrés sur l’augmentation du temps de résidence dans la muqueuse nasale et la modification des propriétés physico-chimiques du médicament en utilisant des excipients fonctionnels et des technologies innovantes d’administration de médicaments. Quelques exemples de ces technologies innovantes comprennent une combinaison de polymères mucoadhésifs, d’amplificateurs d’absorption et de dispositifs d’administration de médicaments visant à délivrer précisément le médicament dans la cavité nasale.

Approche promédicamenteuse

Comme nous l’avons vu précédemment, les propriétés physico-chimiques des médicaments, telles que le poids moléculaire et la lipophilie, sont des paramètres critiques qui ont le plus d’influence sur l’administration de médicaments au cerveau via l’épithélium nasal. Une stratégie de promédication peut aider à modifier ces propriétés de manière à augmenter le taux et l’étendue de l’absorption des médicaments dans la cavité nasale. Des études expérimentales in vivo et ex vivo ont montré que l’absorption rapide et complète du médicament peut être attribuée au degré de lipophilie et au poids moléculaire plus faible du composé testé. Plusieurs prodrogues hydrosolubles d’esters alkyliques de la Ldopa ont été administrées à des rats par voie nasale, et on a observé que la concentration de la prodrogue d’ester butylique de la Ldopa était significativement plus élevée dans le SNC des rats que celle de la molécule mère.14 Bien que cette approche se soit avérée efficace pour de nombreuses petites molécules, cette stratégie présente certains défis pour les grandes molécules, telles que les protéines et autres produits biologiques. Il a été difficile d’augmenter la lipophilie des protéines car il peut y avoir un impact significatif sur la structure spatiale de la protéine, ce qui entraîne une diminution de l’activité biologique.14

Approche de formulation innovante

Maintenir une concentration élevée de médicament pour une diffusion passive sur l’épithélium nasal est important, et pour y parvenir, un dépôt précis du médicament et un temps de résidence prolongé doivent être optimisés. Il existe plusieurs formulations et dispositifs nasaux qui sont conçus pour surmonter ces difficultés. Le plan expérimental dans lequel la N-cyclopentyladénosine (CPA) a été formulée avec des microparticules de mannitol-écithine et de chlorhydrate de chitosan administrées à des rats par voie nasale a montré une quantité plus élevée de CPA présente dans le SNC des rats par rapport à la CPA libre. La formation de chlorhydrate de chitosan a entraîné une quantité de CPA 10 fois plus élevée dans le LCR par rapport à la formulation de microparticules de mannitol-lécithine.16

Améliorants d’absorption &Inhibiteurs enzymatiques

Les médicaments qui sont hautement lipophiles par nature et qui ont également un poids moléculaire très faible pourraient ne pas nécessiter une approche de formulation spécialisée, y compris l’utilisation d’amplificateurs d’absorption. Les amplificateurs d’absorption peuvent être utilisés dans les cas où le médicament présente une faible perméabilité membranaire, a une grande taille moléculaire et est susceptible d’être dégradé enzymatiquement par des aminopeptides.17,19,20 Les médicaments qui sont formulés à l’aide d’amplificateurs d’absorption peuvent conférer les propriétés suivantes qui se traduiront par une biodisponibilité accrue du médicament après administration nasale :

– Améliorer la solubilité du médicament

– Réduire la tension superficielle du mucus

– Diminuer l’activité enzymatique qui peut maintenir le médicament dans sa forme stable

Dispositifs d’administration de médicaments par voie nasale

Les dispositifs d’administration de médicaments se sont avérés jouer un rôle important pour garantir que la totalité du médicament est délivrée au site cible dans la cavité nasale. Il est difficile de délivrer précisément le médicament dans la région olfactive de la cavité nasale humaine, car cette région se trouve en haut de la cavité nasale, au-dessus des conques supérieures. Cette zone est exposée à un très faible volume d’air qui pénètre dans la cavité nasale, ce qui peut se traduire par des doses plus faibles de médicament atteignant la région olfactive. Certains des nouveaux dispositifs exclusifs qui ont montré des différences significatives après l’administration du médicament par voie nasale sont présentés dans le tableau 2.18-21

Bien que les études initiales de preuve de concept utilisant ces nouveaux dispositifs d’administration de médicaments par voie nasale montrent des résultats prometteurs, ils doivent encore être testés plus en profondeur en utilisant différents types de molécules destinées à être délivrées au SNC/cerveau via la cavité nasale/voie d’administration du médicament.

CONCLUSION

L’administration de médicaments par voie nasale est probablement l’une des méthodes les plus non invasives de contournement de la BHE pour délivrer des médicaments ciblés pour les troubles du SNC. Après examen des expériences cliniques publiées dans ce domaine de l’administration de médicaments, il est évident que la conception de la formulation, la modification des propriétés physico-chimiques du médicament, l’ajout d’amplificateurs d’absorption et de polymères muco-adhésifs ont permis d’obtenir une biodisponibilité plus élevée des médicaments dans les modèles animaux par voie nasale, par rapport à l’administration parentérale du même médicament. La figure 1 montre une combinaison de paramètres idéaux qui maximiseront l’administration de médicaments par voie nasale au cerveau.

Parce que le but ultime de la réalisation d’études sur des modèles animaux est de recueillir des données et des paramètres qui peuvent être transposés à des études sur l’homme, il existe encore une lacune dans l’établissement de corrélations significatives. Les différences dans l’anatomie et la physiologie du nez animal et du nez humain sont très importantes et rendent difficile la corrélation des résultats des études. En outre, il n’existe pas de corrélation entre la quantité de dose administrée par voie nasale et la quantité de dose biodisponible dans le SNC des espèces animales. Cela est dû à la raison pour laquelle des volumes élevés de doses sont utilisés dans les études cliniques utilisant des modèles animaux, et ces doses ne sont pratiquement pas possibles pour l’administration humaine.

ACKNOWLEDGEMENTS

L’auteur tient à remercier les docteurs Pankaj Desai, William Siebel et Giovanni Pauletti du James L Winkle College of Pharmacy, Université de Cincinnati, pour leurs conseils et leur soutien.

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25. (Barrière hémato-encéphalique dans la découverte de médicaments : Optimizing Brain Exposure of CNS Drugs and Minimizing Brain Side Effects for Peripheral Drugs, première édition. Publié sous la direction de Li Di et Edward H. Kerns. © 2015 John Wiley & Sons, Inc. Publié 2015 par John Wiley & Sons, Inc.).

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