151.2.1 Génétique du HLRCC
Léiomyomatose héréditaire et cancer des cellules rénales (HLRCC ; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150,800) est un syndrome caractérisé par le développement de léiomyomes cutanés et utérins et d’un cancer rénal. Les léiomyomes cutanés et utérins multiples (MCUL) ont été initialement décrits en 1973 par Reed et al. comme un syndrome autosomique dominant (1). En 2001, deux familles ont été signalées par Aaltonen et al. comme présentant un cancer du rein ainsi que des léiomyomes cutanés et utérins multiples et ont été appelées HLRCC (2). Dans leur rapport, ils ont émis l’hypothèse que ce syndrome est une variante de celui décrit précédemment. Ils ont également noté l’agressivité et l’histologie distincte des cancers rénaux chez les patients atteints de HLRCC (3). La région contenant le gène a été cartographiée par liaison à 1q42-44. Le gène dans lequel les mutations étaient responsables du HLRCC a été rapidement identifié comme étant la fumarate hydratase (FH) par un consortium international (4). Les personnes présentant une seule mutation de la FH développent un HLRCC ; celles présentant des mutations bialléliques (homozygotes ou hétérozygotes composées) développent un déficit en fumarate hydratase (FHD). Le déficit en fumarate hydratase est une maladie métabolique rare dans laquelle les patients développent une acidurie fumarique, une encéphalopathie progressive, une hypotonie, un retard de croissance et des crises d’épilepsie (5-12). Les patients atteints de FHD ne survivent généralement pas au-delà des premiers mois de leur vie, bien que certains individus plus légèrement atteints aient été décrits (11,12). On a signalé que des parents de ces patients développaient des léiomyomes cutanés et utérins, et qu’à ce titre, ils risquaient de développer un cancer du rein (4,11).
Plus de 300 familles ont été décrites avec le HLRCC (13-15). Le pourcentage de patients et de familles qui ont des antécédents médicaux personnels ou familiaux (par exemple, des léiomyomes cutanés multiples ou un cancer du rein papillaire de type 2) identifiés avec des mutations dans la FH a varié considérablement selon l’étude. Dans les premiers rapports, portant sur 56 familles de HLRCC examinées par le National Cancer Institute (NCI) des États-Unis, 52 (93 %) présentaient des mutations de la FH (16,17). En élargissant le phénotype, le pourcentage a diminué, comme dans l’étude du réseau « Prédisposition héréditaire au cancer du rein » de l’Institut National du Cancer français, qui n’a trouvé des mutations que dans 71% (40/56) (13). Cependant, il n’a pas été suggéré que des gènes de prédisposition supplémentaires existent pour le HLRCC. Le groupe basé au NCI a trouvé des mutations dispersées dans le gène, tandis que le Consortium sur le léiomyome multiple a initialement signalé un regroupement de mutations dans la région 5′ du gène, mais cela a changé avec l’identification de familles supplémentaires (4). Tous les types de mutations ponctuelles ont été rapportés, les mutations faux-sens étant de loin les plus prédominantes (57 % ; 191/337) dans la base de données des mutations de la SF (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) (15). Des délétions génomiques importantes ont été décrites mais sont rares (4,16,18,19). Certaines mutations récurrentes ont été signalées dans le FH, notamment c.905-1G>A dans des familles d’origine juive iranienne ; p.R58P, qui a été observé dans plusieurs familles ; et le nucléotide 698 semble être un point chaud de mutation conduisant à p.R233H et p.R233C (4,18,20). Il a été postulé que les mutations faux-sens ont un effet négatif dominant. Comme la FH existe sous forme d’hétérotétramère, seule une sous-unité sur 16 serait entièrement composée de protéines de type sauvage si un allèle codait pour une protéine altérée. Ce paradigme serait similaire à celui observé dans d’autres syndromes génétiques classiques, tels que les troubles du collagène. Cependant, des études récentes ont démontré des réductions similaires de l’activité de la FH chez des patients présentant à la fois des mutations faux sens et des mutations tronquées, diminuant d’au moins 50 %, ce qui suggère que l’hypothèse négative dominante n’est pas correcte in vivo (13). La baisse de l’activité enzymatique de la fumarate hydratase chez les patients affectés a été proposée comme méthode de dépistage des membres de la famille, cependant le test génétique reste une méthode plus efficace pour détecter les individus affectés (21).
Aucune corrélation génotype-phénotype n’a été rapportée dans de multiples études ; en fait, une hétérogénéité intrafamiliale a été observée dans de multiples cas, malgré des diminutions similaires de l’activité de la FH (13). La pénétrance des manifestations phénotypiques complètes du HLRCC n’a pas encore été complètement définie, bien que, comme pour de nombreux syndromes de susceptibilité au cancer, au fur et à mesure que les familles sont testées, des individus présentant des mutations mais aucune manifestation de la maladie ont été identifiés. Cette constatation a conduit à envisager des modificateurs de la pénétrance et, à ce titre, une étude familiale a été réalisée pour tenter d’identifier d’autres gènes liés, mais n’a pas identifié de modificateur (22). Cependant, cette étude était limitée en termes de conception et d’effectif, et des modificateurs de la pénétrance, qu’ils soient génétiques ou environnementaux, peuvent exister.
Le dépistage des mutations a été suggéré pour tous les cas sporadiques de cancer rénal papillaire de type II avec le sous-type histologique approprié, en particulier dans le cadre d’une histoire familiale positive et d’une maladie à début précoce (23). Plusieurs études ont porté sur des patients présentant un type II papillaire isolé, identifiant des mutations chez 17 % d’entre eux ; cependant, un dépistage pathologique doit être effectué pour sélectionner les patients (13). Une série de patientes atteintes d’un léiomyosarcome utérin à début précoce (diagnostiqué avant l’âge de 45 ans) ont été dépistées, et seulement 1/67 (1,5 %) se sont avérées avoir des mutations ; le dépistage génétique des mutations de la FH ne serait pas rentable dans cette population (24). Cependant, le test de mutation doit également être envisagé dans les familles comptant plusieurs femmes atteintes de léiomyomes utérins agressifs (25).