Irisin ERKs the Fat

L’augmentation de la dépense énergétique est une approche intéressante pour lutter contre l’épidémie mondiale d’obésité et de diabète de type 2. L’exercice est un élément important d’une bonne santé et représente la première ligne de thérapie pour les humains atteints de divers troubles métaboliques : obésité, diabète et stéatose hépatique non alcoolique. Des données récentes ont montré que l’exercice, en plus d’utiliser des calories pour effectuer un travail physique, entraîne également une augmentation de la dépense énergétique par l’augmentation de la graisse brune et le brunissement de la graisse blanche (Fig. 1) (1,2). En effet, ces effets sur la graisse brune pourraient représenter une partie des bénéfices plus durables de l’exercice.

Que la graisse brune, dans toutes ses dimensions, puisse améliorer le diabète de type 2 et la santé métabolique semble être une science établie, au moins chez les animaux de laboratoire (3). Ces cellules expriment l’UCP1 et ont un contenu mitochondrial élevé, dissipant ainsi l’énergie chimique sous forme de chaleur. En fait, les améliorations de la tolérance au glucose observées avec le  » brunissement  » de la graisse blanche et la formation de cellules  » beiges  » ou  » brunes  » pourraient être plus importantes que ce que l’on attend uniquement de leurs effets sur le poids corporel et l’adiposité (4). La présence confirmée de graisse brune UCP1+ chez l’homme a renforcé l’intérêt pour la recherche de méthodes et de molécules susceptibles d’augmenter la dépense énergétique par le brunissement des cellules adipeuses beiges (5-7). Plusieurs polypeptides, dont le FGF21, la BMP7/8b, le BNP/ANP et l’orexine, ont tous des effets de brunissement intéressants (8-12). L’irisine est intéressante car elle est induite pendant l’exercice chez les rongeurs et est au moins partiellement responsable de la réponse de brunissement observée dans la graisse blanche pendant un exercice chronique (2). Le polypeptide parent, FNDC5, est synthétisé en tant que protéine membranaire de type 1, puis est clivé et libéré dans la circulation sous la forme d’un polypeptide hautement glycosylé d’environ 12 kDa. L’irisine semble agir de manière préférentielle sur le brunissement des dépôts de graisse blanche lorsqu’elle est élevée dans le sang de souris obèses via des vecteurs viraux. Ceci est en corrélation avec l’amélioration de la tolérance au glucose chez les souris obèses. En ce qui concerne l’irisine humaine, il est clair que l’ARNm du FNDC5 est augmenté dans les muscles squelettiques dans certains paradigmes d’exercice mais pas dans d’autres (2,13,14). Il est intéressant de noter que deux articles rapportent que les patients humains atteints de diabète sont déficients en irisine par rapport à leurs homologues normaux (15,16). L’ARNm de l’irisine humaine ayant un codon de départ AUA à l’endroit précis où d’autres espèces ont un codon de départ ATG classique, la possibilité que le gène humain ne code pas une protéine a été soulevée (17), bien que le grand nombre d’études mesurant l’irisine humaine dans le sang avec différents anticorps et méthodes semble clore cette question (15,16,18-22).

Dans ce numéro, Zhang et al. (23) ont abordé les voies de transduction du signal par lesquelles l’irisine conduit le brunissement des cellules adipeuses blanches. Cet article a utilisé l’irisine de mammifère produite dans des cellules de levure et a constaté qu’elle est à la fois fortement glycosylée et biologiquement active lorsqu’elle est placée sur des cellules 3T3-L1 ou des cultures primaires du dépôt inguinal de rat. Les effets sur les cultures 3T3-L1 sont particulièrement impressionnants car ces cellules sont généralement considérées comme très « blanches », c’est-à-dire peu enclines à l’induction de l’ARNm codant pour UCP1 et d’autres gènes thermogéniques. L’article montre de manière assez convaincante que ces effets de brunissement dépendent de l’activation des cascades de signalisation de la kinase liée au signal extracellulaire (ERK) et de la protéine kinase p38. Alors que ces deux kinases ont été impliquées précédemment dans les actions thermogéniques d’autres agents sur la graisse brune, notamment les agonistes β-adrénergiques et le FGF21, leur rôle dans l’action de l’irisine n’était pas connu (11,24,25). La transduction du signal par ERK et p38 se produit dans les 20 minutes suivant l’ajout d’irisine à la culture cellulaire. La réponse rapide et la preuve que l’irisine se lie directement à la membrane cellulaire font allusion à un récepteur de l’irisine non encore identifié, présent dans les cellules inguinales primaires et les cellules 3T3-L1. D’autres études illustreront comment l’expression et l’activation de ce récepteur sont régulées dans des conditions physiologiques (exercice) et/ou pathologiques (maladies métaboliques). Zhang et al. démontrent en outre que la mutation de l’un ou l’autre site de glycosylation de l’irisine compromet son activité ; la question de savoir si cela est dû à une exigence stricte de ces modifications pour la liaison au récepteur (putatif) ou si elles influencent le pliage/solubilité de la protéine n’a pas été abordée.

En dernier lieu, Zhang et al. (23) ont administré l’irisine par injection quotidienne pendant 2 semaines et ont constaté de forts changements dans le poids corporel, le brunissement des tissus adipeux et des améliorations de la tolérance au glucose. Bien que ces données soient cohérentes avec nos études précédentes utilisant des vecteurs viraux, montrer ces effets avec une version stable de la protéine est un pas très substantiel dans la direction de la thérapeutique humaine.

La mise à l’échelle et la production de protéines recombinantes dans la levure est bien établie, donc ce nouveau réactif irisine sera d’un grand intérêt pour les domaines du diabète, du métabolisme et de la science de l’exercice. L’exercice physique a bien sûr des effets bénéfiques sur d’autres troubles du foie, du cœur, des muscles et du cerveau. Il sera très intéressant d’appliquer ces préparations et d’autres préparations d’irisine à des modèles d’autres états pathologiques. L’identification du récepteur de l’irisine ouvrira également de nouvelles possibilités d’activation de ces zones.

• © 2014 par l’American Diabetes Association.

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