Injection intraveineuse de valproate de sodium pour les céphalées migraineuses prolongées

Abstract
L’objet de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’injection intraveineuse (IV) de valproate de sodium (VPA) pour le traitement aigu des céphalées migraineuses. Le divalproex sodique oral est largement utilisé comme moyen de prévention des maux de tête. La forme IV (Depacon) est attrayante comme abortive en raison de son absence de sédation, d’effet cardiovasculaire et de potentiel de dépendance.
32 patientes souffrant de céphalées modérées à sévères d’une durée d’au moins 48 heures ont été traitées à la Robbins Headache Clinic. Ces patientes avaient une longue histoire de migraines réfractives. La durée des maux de tête était comprise entre 48 et 105 heures. Les patients ont reçu 500 mg de VPA par voie IV, dilué dans 5 ml de solution saline normale, en 5 minutes. Seuls 4 patients étaient naïfs au valproate. Tous les traitements ont été administrés en ambulatoire. Le soulagement a été évalué à 1, 3 et 24 heures après l’injection. Une amélioration de zéro à 25% a été catégorisée comme aucun soulagement, 25% à 80% de soulagement léger ou modéré, et le soulagement complet était une amélioration de 80% à 100%.
A une heure, 8(25%) n’avaient aucun soulagement, 16(50%) un soulagement léger ou modéré, et 8(25%)un soulagement complet. Après 3 heures, 7(22%) n’avaient aucun soulagement, 16(50%) un soulagement léger ou modéré, et 9(28%) un soulagement complet. Après 24 heures, 13(40%) n’ont eu aucun soulagement, 7(22%) un soulagement léger ou modéré, et 12(37%) un soulagement complet.
L’injection de valproate de sodium a été généralement bien tolérée. Les effets secondaires suivants ont été décrits : Sensation de goût inhabituelle (4 pts), somnolence (2), brûlure au point d’injection (2), nausées (1), augmentation des céphalées (1), vertiges (1). Les effets secondaires ont été ransitoires, sauf pour un patient avec une somnolence pendant 8 heures.
Pour le traitement des céphalées modérées ou sévères prolongées, l’APV IV est une option utile. Ce groupe de patients est souvent réfractaire à de multiples médicaments. Le valproate ne crée pas de dépendance et n’a pas d’effets cardiovasculaires ou respiratoires significatifs. Cette thérapie peut également être utilisée en conjonction avec d’autres abortifs de la migraine tels que les triptans, la dihydroergotamine, les analgésiques ou la cortisone.
Descripteurs : Valproate, migraine, Depacon, Divalproex
Introduction
Le divalproex sodique oral (VPA) est largement utilisé en prévention de la migraine et des céphalées chroniques quotidiennes1,2. Le divalproex sodique s’est révélé être un médicament sûr et efficace. La forme intraveineuse (IV) du VPA est intéressante comme médicament abortif en raison de son absence relative de sédation et d’effets cardiorespiratoires. Le VPA ne produit pas d’euphorie et ne crée pas de dépendance.
De nombreux patients souffrent de migraines prolongées, modérées ou sévères. Ces longues migraines, qui sont parfois liées aux menstruations, s’avèrent souvent difficiles à traiter. Les approches médicamenteuses comprennent les triptans, la dihydroergotamine (DHE), les corticostéroïdes et les analgésiques3. La VPA intraveineuse offre une autre arme contre ces migraines prolongées.
Méthodologie
Trente-deux patientes, âgées de 24 à 58 ans, souffrant de migraine modérée à sévère d’une durée d’au moins 48 heures, ont été traitées en ambulatoire à la clinique des céphalées Robbins. Ces patientes avaient une longue histoire de migraines prolongées et réfractaires. Dans le passé, leurs maux de tête duraient de quelques jours à quelques semaines. La durée des maux de tête traités dans cette étude était comprise entre 48 et 105 heures avant le traitement IV VPA.
Chaque patient a reçu 500mg de VPA IV, dilué dans 5ml de solution saline normale injectée lentement sur une période de cinq minutes. Seuls quatre patients étaient naïfs de valproate.
Le soulagement a été évalué une, trois et vingt-quatre heures après l’injection. Les évaluations post-traitement ont été réalisées par entretien téléphonique. Le soulagement a été catégorisé selon l’échelle suivante : 0-25% = aucun soulagement, 25-80% = soulagement léger/modéré, et 80-100% = soulagement complet.

Résultats

Discussion
Prolongée, sévère s’avère souvent difficile à traiter. Dans l’étude actuelle, l’APV IV a produit un soulagement complet chez 25 % des patients après une heure, 28 % après trois heures, et 37 % des patients avaient un soulagement complet après vingt-quatre heures. De nombreux patients souffrant de migraine prolongée s’améliorent pendant quelques heures avec un traitement particulier, puis rechutent. Dans cette étude, l’APV IV semble avoir un effet durable pendant au moins vingt-quatre heures chez certains patients.
Une minorité de patients migraineux souffre de façon chronique de céphalées sévères, prolongées et réfractaires. La douleur peut durer des jours, voire des semaines, et est souvent associée au cycle menstruel. Les triptans (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) aident souvent, mais les maux de tête peuvent réapparaître. Les corticostéroïdes peuvent arrêter les maux de tête, mais il est nécessaire de limiter la dose en raison des effets secondaires. Le DHE3,4,5 IV répétitif aide un certain nombre de patients, tout comme le kétorolac intramusculaire (IM). Certains analgésiques produisent une sédation, et d’autres sont potentiellement addictifs. L’APV intraveineux est bien toléré et peut être utilisé seul ou en complément d’autres approches médicamenteuses. Comme le VPA n’affecte pas la fonction cardiorespiratoire, il est compatible avec les triptans et le DHE. L’absence relative de sédation permet à de nombreux patients de recevoir le VPA et de fonctionner efficacement pour le reste de la journée.
Le divalproex sodique oral est un médicament préventif efficace et largement utilisé pour la migraine6. Cependant, en tant qu’abortif de la migraine, la forme orale a été utilisée avec un succès très limité. L’APV IV atteint des niveaux sanguins efficaces plus rapidement que la forme orale7. Plusieurs études antérieures ont indiqué que l’APV IV pouvait être utile pour le traitement aigu de la migraine. Dans une étude portant sur vingt-quatre patients, dont dix-huit n’avaient jamais reçu de valproate, 300 mg de valproate sodique IV ont été administrés dans 100 ml de solution saline normale8. Un soulagement significatif des maux de tête est survenu chez 88% de ces patients. Le début du soulagement de la douleur est survenu en moins de dix minutes chez ceux qui ont répondu. Dix des vingt-quatre patients ont rapporté un soulagement complet dans les dix à vingt minutes. Les auteurs déclarent que la perfusion rapide de l’APV IV a donné de meilleurs résultats.
Une deuxième étude portant sur vingt patients a été réalisée en administrant soit 500 mg d’APV IV sur une période de quinze à trente minutes, soit de la DHE IM, avec du métoclopramide9. Dans le groupe VPA IV, le soulagement des céphalées après une heure était de 60 %, contre 40 % dans le groupe DHE plus métoclopramide. Après quatre heures, l’APV IV a entraîné un soulagement des céphalées chez 70 % des patients contre 60 % dans le groupe DHE.
Le valproate sodique intraveineux devrait entraîner une Cmax et une Cmin comparables à celles de la formulation orale. Le Tmax du VPA IV survient à la fin de la perfusion, contre environ quatre heures après l’administration orale. Les formes orale et intraveineuse sont à peu près bioéquivalentes7. Le foie métabolise le valproate, et une surveillance du taux de médicament et des tests de la fonction hépatique est effectuée lors d’un traitement d’entretien par valproate oral. Il est également prudent de surveiller les plaquettes. Cependant, avec l’administration d’une dose unique par voie IV, cela ne devrait pas être nécessaire. Le valproate ne doit généralement pas être administré, sous quelque forme que ce soit, aux patients dont la fonction hépatique est compromise. Le valproate ne doit pas être administré pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent faire l’objet d’un dépistage de la grossesse avant l’utilisation du médicament, et être averties du potentiel tératogène du médicament si une grossesse devait survenir au cours du traitement d’entretien.
Le valproate sodique intraveineux a été bien toléré dans l’étude actuelle. Les études précédentes, n=463, ont enregistré les effets indésirables les plus fréquents suivants : étourdissements (5,2 %), céphalées (4,3 %), réactions au site d’injection (2,4 %), douleur au site d’injection (2,6 %), perversion du goût (1,9 %) et somnolence (1,7 %) 7. Le valproate sodique intraveineux peut être efficace chez certains patients dans le traitement aigu de la migraine sévère et prolongée. Des études en double aveugle, avec des contrôles, sont nécessaires pour évaluer plus complètement cette thérapie.
Cette étude a été soutenue par une subvention des Laboratoires Abbott.
Remerciements : L’auteur souhaite remercier Charles Ludmer, MD, et Halleh Akbarnia, MD, pour leur aide rédactionnelle.

1. Ghose K. Efficacité et sécurité du traitement à long terme par le valproate de sodium dans la prophylaxie de la migraine. Headache Q 1999 ; 10:127-130.
2. Silberstein SD. Le divalproex sodique dans les céphalées : Revue de la littérature et directives cliniques. Headache 1996 ; 36:547-555.
3. Robbins L. Management of Headache and Headache Medications. New York : Springer-Verlag, 1994 : deuxième édition 2000.
4. Raskin NH. La dihydroergotamine intraveineuse répétitive comme thérapie pour la migraine réfractaire. Neurologie 1986 ; 36:995-997.
5. Robbins L, Remmes A. Dihydroergotamine intraveineuse répétitive ambulatoire. Headache 1992 ; 32:455-458.
6. Ghose K, Niven B. Traitement prophylactique au valproate de sodium chez les patients atteints de migraine résistante aux médicaments. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1998 ; 20:353-359.
7. Depacon . Abbott Park, III : Laboratoires Abbott.
8. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. Le valproate sodique intraveineux (DepaconTM) fait avorter rapidement la migraine : un rapport préliminaire . Headache. 1999:361.
9. Edwards KR, Santarcangelo V. Valproate intraveineux pour le traitement aigu de la migraine . Headache. 1999:353.