Frontiers in Neural Circuits

Introduction

La voie auditive ascendante est un système important qui transmet les informations sonores au cortex auditif (CA) chez les mammifères. La voie qui part de l’oreille est appelée voie lemniscale, qui passe, entre autres, par le noyau central (ICc) du colliculus inférieur (IC) dans le mésencéphale, et la division ventrale (MGv) du corps géniculé médian (CGM) dans le thalamus, en route vers le CA (Lee et Sherman, 2010 ; Lee et al., 2011 ; Winer et Schreiner, 2011). Pour comprendre l’audition des mammifères, il est crucial de révéler un par un les rôles fonctionnels de ces noyaux auditifs et des sous-régions de l’AC. Par exemple, une fonction distincte du CI a été révélée : la détection de la localisation des sons par référence aux différences de temps interaurales (Fujita et Konishi, 1991 ; Grothe et al., 2010). Ce succès de l’IC a été obtenu grâce à des études utilisant un modèle animal approprié, la chouette effraie, qui possède une capacité exceptionnelle de localisation des sons. Pourtant, on sait peu de choses sur le thalamus auditif et l’AC, probablement parce qu’ils ont des fonctions et des mécanismes de fonctionnement très complexes. Pour étudier le MGv et l’AC, il est nécessaire de disposer d’un modèle animal approprié dans lequel divers outils expérimentaux sont disponibles pour observer les nombreux aspects du système auditif central.

Au cours des 10 dernières années, la souris est apparue comme un modèle animal qui se prête à la recherche auditive. Les souris ont été utilisées pour des analyses physiologiques de la tonotopie (Bandyopadhyay et al., 2010 ; Rothschild et al., 2010 ; Guo et al., 2012 ; Winkowski et Kanold, 2013 ; Issa et al., 2014 ; Barnstedt et al., 2015), du développement (Barkat et al, 2011), la plasticité liée à la récompense (Ohshima et al., 2010 ; Kato et al., 2015), les relations avec les hormones (Marlin et al., 2015) et le comportement (Schneider et al., 2014), les interactions multimodales (Lesicko et al., 2016) et le vieillissement (Brewton et al., 2016). Cependant, l’utilisation de la souris dans la recherche sur le système auditif central reste limitée malgré ses avantages, qui incluent une tractabilité génétique sophistiquée (Yang et al., 2013). Les recherches portant sur d’autres régions du cortex, en particulier le cortex visuel (CV), ont permis de délimiter des cartes de surface corticale de plus en plus fines chez la souris (Garrett et al., 2014), ce qui, à son tour, a révélé des propriétés fonctionnelles régionales distinctes (Juavinett et Callaway, 2015) et une connectivité (D’Souza et al., 2016). En conséquence, la souris est devenue une plateforme essentielle pour la recherche sur la vision. Par conséquent, la délimitation d’une figure anatomiquement précise du système auditif de la souris est essentielle pour permettre d’autres recherches physiologiques concernant la fonction du système auditif central. Dans ce mini article de synthèse, nous décrivons brièvement les structures thalamocorticales auditives macroscopiques qui ont été découvertes jusqu’à présent chez la souris.

Multiples régions tonotopiques dans le cortex auditif de la souris

Les études neuroscientifiques sont aujourd’hui réalisées selon la théorie de la spécialisation fonctionnelle ; le cerveau des mammifères est divisé en modules fonctionnels par localisation (Kanwisher, 2010 ; Zilles et Amunts, 2010). Selon ce principe, le CA est divisé en plusieurs sous-régions, chacune d’entre elles devant avoir une fonction régionale distincte pour le traitement des sons. La disposition spatiale de ces sous-régions est généralement représentée et illustrée sous la forme d’une carte corticale auditive. Ainsi, une carte de l’AC plus détaillée fournit une meilleure plate-forme pour étudier la fonction régionale distincte, car toutes les investigations physiologiques sont menées sur la base de cette carte.

La carte de l’AC de la souris a été décrite pour la première fois il y a environ deux décennies (Stiebler et al., 1997). Cette réalisation est digne d’éloges car les chercheurs ont identifié plusieurs régions auditives sans aucune connaissance préalable en étudiant la distribution d’une fréquence caractéristique (FC), fréquence pour laquelle un neurone a son seuil excitateur le plus bas, en utilisant l’enregistrement unitaire. Cette carte représentait le CA avec cinq sous-régions : deux régions tonotopiques, le champ auditif antérieur (AAF) et le cortex auditif primaire (A1), et trois régions non tonotopiques, le champ auditif secondaire (A2), le champ ultrasonique (UF) et le champ dorso-postérieur (DP ; figure 1). De façon remarquable, l' » UF  » a été défini comme une région dans le coin dorsorostral du CA où les neurones avec une FC supérieure à 40 kHz étaient localisés alors que la tonotopie de l’AAF et de l’A1 était limitée à moins de 40 kHz environ. La présence de l' »UF » ségrégué pourrait être considérée comme une caractéristique ou un symbole de l’AC chez les souris qui utilisent des ultrasons de plus de 40 kHz dans la communication vocale (Ehret, 1987 ; Holy et Guo, 2005 ; Asaba et al., 2014).

L’imagerie optique qui permet une observation uniforme de la surface du cerveau (Hishida et al., 2014 ; Matsui et al., 2016) deviendra probablement un outil supplémentaire ou alternatif pour visualiser les cartes AC fines de la souris. Nous discutons ici des avantages et des inconvénients de la cartographie par imagerie optique par rapport à l’électrophysiologie. L’imagerie optique ne nécessite pas d’opérations invasives, comme la pénétration dense d’électrodes dans le cerveau, car elle permet de visualiser d’un coup d’œil les réponses neuronales sur la surface corticale. Il convient de noter que l’imagerie par fluorescence des flavoprotéines (FFI ; Shibuki et al., 2003) et l’imagerie utilisant des souris exprimant GCaMP sous la dépendance de Cre (Zariwala et al., 2012), qui observent toutes deux les réponses neuronales par le biais de fluorophores exprimés de manière originale et homogène dans le cerveau, ne nécessitent ni craniotomie ni application de colorant sensible au calcium, ce qui permet une observation transcrânienne. En effet, ces méthodes ont été utilisées pour visualiser des réponses fines sur la surface corticale des aires visuelles primaires (Yoshitake et al., 2013) et d’ordre supérieur (Tohmi et al., 2009, 2014 ; Andermann et al., 2011). Cependant, l’imagerie optique présente plusieurs inconvénients par rapport à l’électrophysiologie. Tout d’abord, à l’exception de l’imagerie par colorant sensible au voltage, l’imagerie optique a une mauvaise résolution temporelle. Deuxièmement, il est difficile de savoir à partir de quelles couches les signaux sont détectés. On suppose que l’imagerie optique visualise les réponses dans les couches 2/3 chez la souris : en effet, les propriétés physiologiques observées à l’aide de l’imagerie optique sont cohérentes avec celles des neurones des couches 2/3 observées à l’aide de l’imagerie à deux photons (Tohmi et al., 2014), et parce que la perméabilité de la lumière bleue d’excitation est relativement faible. Troisièmement, l’électrophysiologie est utile pour étudier les régions profondes du cerveau, comme le thalamus (Hackett et al., 2011). Enfin, l’imagerie optique n’est pas disponible pour les analyses à l’échelle du neurone unique. Après avoir compris les mérites et les démérites, il est clair que la sélection d’une technique appropriée dépend de l’objectif des investigations.

Prenant avantage des mérites mentionnés ci-dessus, l’imagerie optique a permis la visualisation de réponses fines dans de petites régions auditives, nous permettant de proposer une nouvelle carte de l’AC de souris. Les cartes de l’AC de la souris générées à l’aide de la FFI et de l’imagerie impliquant des souris exprimant GCaMP3 sont différentes des cartes classiques de la manière suivante : (1) La taille et l’emplacement des régions auditives sont symétriques dans les deux hémisphères, du moins chez les souris C57BL/6 (Tsukano et al., 2016) bien que l’AC gauche ait traditionnellement été considéré comme plus grand que le droit (Stiebler et al., 1997). (2) La région qui était classiquement annotée comme A1 est divisée en deux régions tonotopiques, A1 et le champ dorsomédial (DM ; Tsukano et al., 2013a, 2015, 2017). En fait, une cartographie électrophysiologique dense et de haute qualité a permis de distinguer ces deux régions (Guo et al., 2012), comme le montre la figure 7 de Issa et al. (2014). (3) L’A2 a une disposition tonotopique qui s’étend dorso-ventralement (Kubota et al., 2008 ; Issa et al., 2014 ; Tsukano et al., 2015, 2016). (4) La direction tonotopique de l’AAF se déplace dorsoventralement (Tsukano et al., 2015, 2016 ; Issa et al., 2014). (5) Globalement, au moins six sous-régions existent dans l’AC de la souris (Figure 1). Quatre régions, l’AAF, A1, A2 et DM, sont disposées de façon tonotopique. Deux régions, le champ dorso-antérieur (DA) et le DP, sont des régions non-tonotopiques. Des analyses à l’échelle d’un seul neurone ont montré que les neurones de ces régions non tonotopiques ont un CF distinct (Guo et al., 2012) mais que leur distribution spatiale est aléatoire (Stiebler et al., 1997 ; Honma et al., 2013). La nouvelle carte corticale auditive est soutenue par des investigations anatomiques qui montrent des différences régionales dans les modèles cytoarchitecturaux visualisés par immunomarquage des neurofilaments non phosphorylés (NNF). Les régions auditives présentent des schémas de coloration NNF distincts en termes d’arborisation dendritique et de distribution par couche chez la souris (Horie et al., 2015), comme le montre une autre étude sur les rongeurs (Budinger et al., 2000). De plus, les régions auditives ont des origines thalamiques distinctes (Horie et al., 2013 ; Takemoto et al., 2014 ; Tsukano et al., 2015). (6) Le dernier point est le plus important à accentuer ; il est peu probable que l’UF indépendante soit présente dans l’AC de la souris. Cette affirmation est étayée par le fait que les quatre régions tonotopiques (l’AAF, l’A1, l’A2 et la DM) comprennent des bandes de fréquences ultrasonores distinctes de plus de 40 kHz (figure 1 ; Issa et al., 2014 ; Tsukano et al., 2015, 2016). Par conséquent, le terme UF peut être considéré comme obsolète. Nous supposons que la région qui a d’abord été annotée comme étant l’UF était un mélange de la DA et des bandes de haute fréquence de la DM. Une phrase clé de Stiebler et al. (1997) soutient cette idée :  » Les meilleures fréquences1 des neurones de l’UF étaient souvent difficiles à déterminer car – surtout dans sa partie rostrale – les neurones répondaient de préférence à des tonalités modulées en fréquence « . (p. 561, ligne 14 à partir du bas). L’imagerie optique a également indiqué qu’il existe une région non tonotopique, la DA, qui répond bien aux sons modulés en fréquence près de l’UF (Honma et al., 2013 ; Tsukano et al., 2015). Bien que la cartographie d’électrodes denses n’étaye pas clairement la présence de la DA (Guo et al., 2012), des investigations plus poussées permettront probablement de résoudre cette divergence en étudiant un autre paramètre, car l’électrophysiologie présente l’avantage d’étudier les propriétés au niveau du neurone unique (Joachimsthaler et al., 2014). Dans l’ensemble, la présence de la région UF a été un obstacle majeur lors de la comparaison des CA de la souris avec ceux d’autres rongeurs, car une région semblable à l’UF est absente même chez le rat, un rongeur très similaire à la souris. En abandonnant l’UF, nous avons maintenant la possibilité d’homologuer ou d’analogiser les cortex auditifs de différents rongeurs, facilitant ainsi la recherche physiologique basée sur des informations spatiales corticales (Baba et al., 2016).

Multiples compartiments dans le MGv de la souris et traitement parallèle dans le système auditif lemniscal central

Il est bien connu que la tonotopie prend naissance dans la cochlée. Les sons entrent dans les oreilles et les vibrations sont transmises à la membrane basilaire de la cochlée. Les fréquences des sons sont converties en un arrangement spatial unidimensionnel sur la membrane basilaire et disposées comme un seul gradient des basses aux hautes fréquences (Békésy, 1960). Le gradient tonotopique est transmis par la voie ascendante auditive centrale, l’ICc et la MGv, en route vers l’A1 (Lee et Sherman, 2010 ; Lee et al., 2011), où les noyaux sont connectés topologiquement. Par conséquent, il existe un concept dominant selon lequel un seul gradient tonotopique existe dans l’ICc (Portfors et al., 2011 ; Cheung et al., 2012) et le MGv (Cetas et al., 2001 ; Hackett et al., 2011 ; Moerel et al., 2015) à travers les espèces, bien qu’il puisse diverger ou être dupliqué lors de l’entrée dans l’AC.

Cependant, des investigations récentes ont révélé de nouvelles structures dans le thalamus auditif qui pourraient être impliquées dans le traitement auditif essentiel : Le MGv de la souris n’est pas agencé comme une structure monotone unique mais est composé de multiples compartiments, dont chacun donne lieu à des projections topologiques liées à la fréquence vers des cibles corticales distinctes (figure 2). Horie et al. (2013) et Takemoto et al. (2014) ont injecté des traceurs rétrogrades le long d’axes tonotopiques dans des régions corticales auditives identifiées par imagerie optique, et ont trouvé des compartiments se projetant vers l’AAF, l’A1 ou le champ auditif insulaire (IAF) au milieu de la MGv. Bien que des études antérieures menées sur des chats aient suggéré la présence de projections parallèles dans les voies thalamocorticales lemniscales (Huang et Winer, 2000 ; Lee et al., 2004 ; Lee et Winer, 2008), aucun compartiment multiple clair avec une tonotopie distincte dans le MGv n’a été signalé. Nous devons noter ici que la topographie de la MGv de la souris ne peut actuellement être assimilée à la tonotopie. Alors que les gradients tonotopiques dans le CA ont été étudiés en détail, ceux de la MGv ne l’ont pas été, et peu d’études ont cherché à savoir si des bandes de fréquences identiques dans la MGv et le CA sont topologiquement connectées (bien qu’une étude chez le chat l’ait confirmé (Lee et al., 2004)). Ces résultats ont récemment été remis en question chez la souris, en utilisant une combinaison de traçage et d’électrophysiologie, pour confirmer que deux gradients tonotopiques dans la MGv et l’AC sont connectés via des projections topologiques (Hackett et al., 2011). Les auteurs ont clairement montré que la tonotopie d’au moins une région corticale et celle du compartiment MGv correspondant sont connectées de manière topologique. En outre, leurs données ont montré une distribution des FC selon un mode moyen-moyen-haut-bas dans le MGv moyen dans l’axe latéro-médian, ce qui est cohérent avec la disposition suggérée par les expériences de traçage (Horie et al., 2013 ; Takemoto et al., 2014), bien que cette étude ait été menée en supposant que la tonotopie du MGv serait monotone. Maintenant que l’on a découvert que le compartiment rostral se projette vers le DM (Tsukano et al., 2015), au moins trois connexions topologiques parallèles entre la MGv et l’AC et une connexion topologique entre la MGv et l’IAF ont été révélées chez la souris (figure 2). Par conséquent, de futures études physiologiques sont nécessaires pour confirmer que toute l’organisation topographique dans le MGv, qui est liée aux gradients de fréquence corticale, est cohérente avec le gradient  » faible à élevé  » de la distribution des FC des neurones du MGv.

La présence de telles voies parallèles basées sur la structure macroscopique dans la voie lemniscale indique fortement que la tonotopie corticale multiple pourrait être établie par des entrées thalamocorticales topologiques multiples (figure 2). Il convient de noter que la formation corticocorticale et la formation thalamocorticale de la tonotopie dans le cortex ne sont pas mutuellement exclusives. Dans le concept dominant selon lequel l’information auditive est véhiculée par le flux hiérarchique intracortical à partir de A1, on considère que l’organisation tonotopique multiple reflète la tonotopie de A1 : c’est sans doute parce que les bandes isofréquentielles de la tonotopie corticale sont connectées entre elles (Schreiner et Winer, 2007 ; Lee et Winer, 2008). En revanche, les compartiments MGv envoient des projections topologiques vers les couches 3b/4 des sous-régions corticales auditives. Là, les entrées thalamocorticales et corticocorticales peuvent converger vers les arbres de dendrites des neurones thalamorécipiens (Richardson et al., 2009). L’organisation tonotopique des couches 3b/4 est ensuite transmise aux couches 2/3, en conservant en grande partie la forme originale (Guo et al., 2012), bien que la complexité à micro-échelle augmente (Bandyopadhyay et al., 2010 ; Rothschild et al., 2010 ; Winkowski et Kanold, 2013). Dans l’ensemble, les cartes corticales auditives observées par imagerie optique sont établies à la suite de l’intégration de la formation thalamocorticale et corticocorticale.

Important, la présence de voies parallèles lemniscales suggère la possibilité que des informations auditives distinctes soient transmises à des régions corticales autres que A1 directement à partir du MGv. Dans le concept dominant, les informations auditives entrent d’abord dans les régions centrales et sont ensuite relayées à des champs auditifs d’ordre supérieur (Kaas et Hackett, 2000). Cependant, même la DA, qui est considérée comme une région d’ordre supérieur parce qu’elle n’a pas de tonotopie, reçoit des projections denses directement de la MGv (Hofstetter et Ehret, 1992 ; Honma et al., 2013 ; Tsukano et al., 2013b, 2015) bien que les emplacements précis des neurones de projection n’aient pas encore été analysés quantitativement. Le MGv doit avoir une fonction de gating pour décider quelle information sonore doit être envoyée à chaque cible corticale. Il est bien connu que le thalamus sensoriel entretient des relations étroites avec le noyau réticulaire thalamique (TRN), qui est occupé par des neurones GABAergiques et participe au contrôle de la porte des entrées auditives ascendantes (Cotillon-Williams et al., 2008 ; Kimura et al., 2009). Il est devenu plus probable que le MGv agisse non seulement comme un point de relais mais aussi comme un filtre de sélection des informations auditives (Blundon et Zakharenko, 2013).

Une voie parallèle thalamocorticale basée sur une structure macroscopique pourrait être omniprésente dans les systèmes sensoriels des rongeurs. Il a été rapporté que le système auditif des rats possède des voies parallèles thalamocorticales. Le CA du rat comprend de multiples régions tonotopiques (Kalatsky et al., 2005 ; Polley et al., 2007), similaires à celles de la souris, et les origines thalamiques de ces régions tonotopiques : A1 et la partie ventrale de l’AC, sont rostrocaudalement différentes chez le MGv (Storace et al., 2011, 2012 ; Shiramatsu et al., 2016). Ainsi, les relations spatiales entre les origines thalamiques et les cibles corticales sont similaires entre les souris et les rats. De plus, des expériences de traçage plus anciennes laissaient entrevoir l’existence de voies thalamocorticales auditives parallèles chez une autre espèce de rongeurs, le cobaye (Redies et al., 1989). Dans le VC de la souris, des régions détaillées d’ordre supérieur ont été révélées à l’aide de l’imagerie optique (Tohmi et al., 2009, 2014 ; Andermann et al., 2011 ; Marshel et al., 2011) et leurs origines thalamiques à partir du thalamus visuel étaient différentes, ce qui suggère la présence de courants parallèles dans le système visuel d’ordre supérieur (Tohmi et al., 2014). Les futures études physiologiques devraient considérer quels aspects de l’information sensorielle sont alimentés dans les sous-régions corticales par le thalamus, et examiner comment les afférences thalamiques parallèles coopèrent avec le traitement hiérarchique corticocortical.

L’origine des projections tectothalamiques lemniscales vers le MGv est l’ICc. Comme mentionné ci-dessus, l’ICc est considéré comme une structure monotone et unique (figure 2). Cependant, l’ICc peut également être composé de plusieurs compartiments avec une tonotopie distincte, chacun d’entre eux envoyant des projections vers un compartiment de la MGv. Dans le cas contraire, la tonotopie de l’ICc peut être unique, mais elle diverge lorsqu’elle est transmise à la MGv, de sorte qu’un seul neurone donne lieu à des branches de projection vers plusieurs compartiments de la MGv. Il est important de savoir dans quel noyau lemniscal la divergence tonotopique se produit en termes de déclenchement ou de sélection des caractéristiques sonores par voie. Au moins, nous devons admettre que l’audition est réalisée par des voies plus complexes que ce que l’on pensait auparavant.

Conclusions

Une carte détaillée de l’AC et un nouveau schéma de projections thalamocorticales parallèles à partir du MGv et de l’AC ont été progressivement révélés chez la souris, conduisant au concept que la tonotopie corticale multiple représente des « noyaux multiples » chez les rongeurs (Storace et al., 2012). Une nouvelle théorie ou un nouveau modèle sera nécessaire pour combiner les multiples entrées périphériques parallèles dans les multiples régions corticales avec le traitement hiérarchique corticocortical existant chez les mammifères (Felleman et Van Essen, 1991 ; Kaas et Hackett, 2000). La signification fonctionnelle de la présence de la tonotopie étant aujourd’hui controversée (Hackett et al., 2011 ; Aschauer et Rumpel, 2014), des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer pourquoi le thalamus et le cortex auditifs nécessitent de multiples compartiments et régions avec une tonotopie distincte. Selon la théorie de la spécialisation fonctionnelle, chaque sous-région et compartiment du cortex auditif pourrait avoir un rôle distinct pour traiter un facteur sonore distinct. Ces questions sont essentielles pour les futures recherches sur le système auditif central afin de révéler les mécanismes de fonctionnement.

Contributions des auteurs

HTsukano, MH, SO, KT et YK ont mené des expériences et obtenu des connaissances de base pour rédiger cette revue. RH et HTakebayashi ont fourni des idées et des commentaires critiques pour ce travail. HTsukano a obtenu le financement de ce travail. HTsukano a rédigé le manuscrit, et HTsukano et KS l’ont révisé. Tous les auteurs ont approuvé la publication de ce manuscrit.

Funding

Ce travail a été soutenu par la Société japonaise pour la promotion de la science (JSPS) KAKENHI Grant No. 26830008 (à HTsukano), une subvention pour la promotion de la science médicale et des soins médicaux No. 15KI149 de la Fondation Ichiro Kanehara (à HTsukano), et une subvention pour les projets de recherche en sciences fondamentales No. 140254 de la Fondation Sumitomo (à HTsukano).

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Nous remercions S. Maruyama pour l’assistance technique dans les expériences histologiques, et A. Matsushima et M. Isogai pour l’élevage et l’entretien des animaux.

Abréviations

AAF, champ auditif antérieur ; AC, cortex auditif ; A1, champ auditif primaire ; A2, champ auditif secondaire ; CF, fréquence caractéristique ; DA, champ dorso-antérieur ; DM, champ dorsomédial ; DP, champ dorsopostérieur ; FFI, imagerie par fluorescence des flavoprotéines ; IAF, champ auditif insulaire ; IC, colliculus inférieur ; ICc, noyau central du colliculus inférieur ; MGB, corps géniculé médian ; MGv, division ventrale du corps géniculé médian ; TRN, noyau réticulaire thalamique ; UF, champ ultrasonique.

Notes de bas de page

1. ^ Aujourd’hui, la meilleure fréquence (BF) dans le système auditif est généralement définie comme une fréquence à laquelle un neurone est le plus sensible sous la condition que l’intensité tonale soit constante. Bien que le terme BF ait été utilisé dans leur article, il peut être considéré comme une fréquence caractéristique (FC) précisément.