La plupart des traitements actuels de la dépression ciblent le système sérotoninergique, un messager chimique qui joue un rôle dans l’humeur (bien qu’il joue également un rôle dans beaucoup, beaucoup d’autres choses). La plupart des antidépresseurs sur le marché (comme le Prozac, le Celexa et le Zoloft) qui ciblent la sérotonine le font en bloquant le recyclage de la sérotonine, en la gardant dans les espaces entre les neurones et en lui permettant d’être active beaucoup plus longtemps qu’elle ne le serait autrement.
Le problème est que ces médicaments mettent beaucoup de temps à agir. Souvent plusieurs semaines. Pendant ce temps, les patients peuvent devenir frustrés car les effets secondaires se produisent et les effets nécessaires ne se produisent pas. Les patients peuvent être dans une situation très désespérée lorsqu’ils commencent à prendre des médicaments, et tout délai supplémentaire avant que les médicaments ne fonctionnent devient d’autant plus dangereux. Les médicaments peuvent ne pas fonctionner du tout, ce qui oblige les médecins et les patients à recommencer tout le processus, qui dure des semaines, encore et encore.
Les scientifiques recherchent de nouveaux mécanismes antidépresseurs et tentent de créer des médicaments plus efficaces. Mais il y a plusieurs façons de s’y prendre. On peut aller chercher un tout nouveau mode d’action, mais on peut aussi chercher des moyens de faire agir plus rapidement les médicaments actuels.
Une cible qui pourrait aider les médicaments antidépresseurs à agir plus rapidement est l’un des nombreux récepteurs de la sérotonine, le récepteur 5-HT1A. Les récepteurs sont des protéines qui se trouvent à la surface des cellules et qui se lient à des substances chimiques. Lorsqu’ils se lient à une substance chimique, ils provoquent un changement, peut-être en ouvrant un canal ou en déclenchant un signal pour qu’un neurone émette plus ou moins de signaux. Ce que fait un récepteur dépend de son type, mais aussi de l’endroit du cerveau où il se trouve et du type de cellule.
Le récepteur 5-HT1A en est un exemple. On le trouve dans tout le cerveau, parfois comme autorécepteur sur un neurone à sérotonine (comme dans la région du raphé dorsal du cerveau) pour fournir une rétroaction à la cellule. Parfois, il se trouve sur d’autres neurones du cortex, où il a des effets différents. Mais son rôle d’autorécepteur pourrait être important pour les antidépresseurs.
La plupart des antidépresseurs augmentent les niveaux de sérotonine disponibles dans le cerveau. Cela signifie qu’elle frappe plus souvent les récepteurs. Dans le raphé dorsal, qui produit une grande partie de la sérotonine dans le cerveau, les récepteurs 5-HT1A sont là pour fournir une rétroaction. Lorsque la sérotonine les atteint, ils signalent qu’il y a suffisamment de sérotonine et le raphé allège un peu la libération. C’est très bien dans un état normal, mais dans un cerveau déprimé traité avec des antidépresseurs, il se bat contre les antidépresseurs. Il y a certes plus de sérotonine, mais il y en a aussi moins qui est libérée, car les récepteurs 5-HT1A fournissent une rétroaction. Cela rend l’antidépresseur moins efficace qu’il ne pourrait l’être. À long terme, les récepteurs 5-HT1A, trop touchés par toute la sérotonine supplémentaire présente dans l’organisme à cause des antidépresseurs, se désensibilisent et les cellules sérotoninergiques du raphé se déclenchent à un rythme plus normal. Cela augmente encore les niveaux de sérotonine, une fois que les récepteurs 5-HT1A ne « travaillent plus contre » l’antidépresseur. Donc, si vous pouviez désensibiliser artificiellement les récepteurs 5-HT1A immédiatement, en théorie, cela pourrait aider les antidépresseurs à agir plus rapidement, en augmentant encore plus les niveaux de sérotonine en empêchant la rétroaction habituelle d’avoir lieu.
Il existe quelques médicaments sur le marché qui frappent les récepteurs 5-HT1A (comme la buspirone et la vilazodone). Mais ce ne sont pas seulement des médicaments 5-HT1A, ils ont de nombreux autres effets. Le fait d’agir uniquement sur les récepteurs 5-HT1A, et seulement dans le raphé, pourrait-il suffire à créer des effets semblables à ceux des antidépresseurs ? C’est difficile à dire. Dans une souris knock-out traditionnelle, vous devez neutraliser le récepteur dans tout le cerveau. Vous ne pouvez pas vous limiter à une région du cerveau.
Mais il y a plus d’une façon de faire les choses. Et si vous utilisez un petit ARN interférent, vous pouvez limiter la région du cerveau, et découvrir exactement ce que fera le 5-HT1A dans le raphé.
Ferres-Coy et al. « Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions » Psychopharmacology, 2013.
Les auteurs de cette étude ont voulu examiner spécifiquement le rôle du récepteur 5-HT1A dans le raphé, pour voir si le fait d’assommer uniquement les récepteurs 5-HT1A du raphé pourrait produire des effets antidépresseurs. Pour ce faire, ils ont utilisé ce qu’on appelle un petit ARN interférent. Ces courtes séquences d’ARN peuvent stopper l’expression des gènes, y compris les gènes des protéines réceptrices. Si vous les donnez localement à une souris, par exemple, dans un vecteur viral visant une région spécifique du cerveau, vous pourriez limiter les effets de l’interférence à une petite zone, permettant aux seuls récepteurs de cette zone d’être éliminés.
Vous pouvez voir les effets sur la photo ci-dessus. Sur les deux rangées supérieures, on trouve l’injection du véhicule, et l’injection avec de l’ARN aléatoire. L’expression des récepteurs 5-HT1A (montrée dans le graphique en couleur), était la même pour les deux. Mais pour la rangée du bas, vous pouvez voir un point vide (avec la flèche qui le pointe). C’est le groupe qui a reçu le petit ARN interférent. Vous pouvez voir que dans la petite zone où le virus a été répandu, le raphé dorsal, il y a une forte diminution de la « lueur », indiquant une diminution des récepteurs 5-HT1A. Et cela se produit rapidement, environ un jour après l’injection.
Mais quels effets cela a-t-il ? En théorie, si les récepteurs 5-HT1A de cette zone contrôlent la libération de sérotonine, les souris ne devraient pas répondre aux médicaments 5-HT1A. Il n’y aura pas de récepteurs à toucher. Aucune réaction à donner.
Il semble que cela fonctionne ainsi. Ci-dessus (figure 4 A de l’article), vous pouvez voir les niveaux de sérotonine chez les souris normales (cercles blancs), les souris qui ont reçu un ARN non-sens (carrés blancs), les souris qui ont reçu un petit ARN interférent (carrés noirs), et les souris qui ont des récepteurs 5-HT1A assommés partout (cercles noirs). Vous pouvez voir que lorsque les souris témoins reçoivent un agoniste 5-HT1A, leurs niveaux de sérotonine diminuent, l’agoniste 5-HT1A favorise la rétroaction et le raphé cesse la production de sérotonine. Mais chez les knock-out 5-HT1A et ceux qui reçoivent le petit ARN interférent, les niveaux de sérotonine restent normaux. Il n’y a pas de rétroaction à donner, pas de récepteurs 5-HT1A pour la donner.
Mais cela a-t-il un impact sur le comportement ? Pour le savoir, les auteurs ont examiné des tests d’anxiété et des tests d’antidépresseurs. Si le petit ARN interférent n’a eu aucun effet sur les tests d’anxiété, dans les tests antidépresseurs (notamment la nage forcée et la suspension de la queue), le petit ARN interférent a fait une grande différence.
Au-dessus, vous pouvez voir le test de suspension de la queue pour l’efficacité antidépressive. Vous pouvez voir que les deux knock-out 5-HT1A partout et celui spécifique au raphé (avec le petit ARN interférent) ont passé moins de temps immobile que le contrôle, ce qui indique que la diminution de l’expression 5-HT1A dans le raphé produit des effets de type antidépresseur chez les souris. Elles présentaient également une réponse plus forte de la sérotonine aux antidépresseurs. Sans rétroaction, les antidépresseurs laissent la sérotonine régner.
Et cela s’est produit RAPIDEMENT. L’expression des récepteurs 5-HT1A a diminué en 1 jour ! Si nous pouvons obtenir les mécanismes de petits ARN interférents prêts à être utilisés chez l’homme, ils pourraient être un moyen d’aider à rendre les antidépresseurs efficaces plus rapidement et mieux qu’ils ne le sont actuellement. Il s’agirait d’utiliser un ARN, neutralisant un récepteur, pour améliorer l’humeur.
Evidemment, on est loin de la clinique, mais c’est un angle intéressant, une attaque directe sur le récepteur 5-HT1A pour faire fonctionner les antidépresseurs actuels. Et quand on cherche un bon antidépresseur, on prend tout ce qu’on peut avoir.