Entrée OMIM – # 613406 – SYNDROME DE WITTEVEEN-KOLK ; WITKOS

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que le syndrome de Witteveen-Kolk (WITKOS) est causé par une mutation hétérozygote dans le gène SIN3A (607776) sur le chromosome 15q24.

Certains patients présentant un trouble similaire ont un syndrome de délétion de gène contigu (chr15:72.15-73,85 Mb, NCBI36) qui inclut le gène SIN3A.

Witteveen et al. (2016) ont rapporté 6 patients de 2 familles non apparentées et 3 patients singleton avec une déficience intellectuelle et des caractéristiques faciales dysmorphiques communes. La plupart des patients étaient des enfants, âgés de 4 à 16 ans, mais il y avait un parent légèrement affecté dans chacune des 2 familles. Les patients présentaient une déficience intellectuelle légère avec un retard de développement et de parole, bien que certains aient eu un développement moteur et vocal normal. Plusieurs avaient un comportement autistique et 2 avaient des crises bien contrôlées. Les caractéristiques dysmorphiques comprenaient un front large, un visage long, des fissures palpébrales inclinées vers le bas, une arête nasale plate ou déprimée, de grandes oreilles charnues, un philtrum long et lisse, une petite bouche et un menton pointu. Parmi les autres caractéristiques variables, citons la petite taille, la microcéphalie, l’hypermotilité des articulations et la petite taille des mains et des pieds. L’imagerie cérébrale a montré des ventricules dilatés, un corps calleux mince et, dans certains cas, une dysgyrie ou une polymicrogyrie.

Syndrome de délétion du chromosome 15q24

Formiga et al. (1988) ont rapporté 2 patients non apparentés présentant une délétion interstitielle du chromosome 15q. Le premier enfant présentait un retard de croissance intra-utérin et postnatal, un retard psychomoteur sévère et des caractéristiques faciales dysmorphiques, notamment une microcéphalie, une légère microphtalmie, un hypertélorisme, des fissures palpébrales obliques, des plis épicanthaux, un strabisme, des iris hypopigmentés, un nez court, une microrétrognathie avec une bouche ouverte et un palais haut-arqué, et de grandes oreilles. Elle présentait également une insertion anormale de plusieurs orteils. L’analyse du caryotype a montré une délétion du chromosome 15q22-q25. Le deuxième enfant présentait un retard psychomoteur sévère, une hypotonie et un dysmorphisme facial similaire avec des fissures palpébrales petites et obliques, une microphtalmie, de grandes oreilles, des iris hypopigmentés et une microrétrognathie avec bouche ouverte et palais arqué. Elle présentait une clinodactylie, une insertion anormale des orteils, et des anomalies cardiovasculaires, consistant en une hypertrophie septale avec dilatation de l’aorte et de l’artère pulmonaire. L’analyse du caryotype a montré une délétion du chromosome 15q21-q24.

Bettelheim et al. (1998) ont rapporté 2 fœtus non apparentés présentant une hernie diaphragmatique congénitale gauche significative détectée par échographie. L’un d’eux est mort in utero, et l’autre est mort 10 minutes après la naissance. L’analyse du caryotype a montré une délétion interstitielle de novo du chromosome 15q24 chez le premier et une délétion du chromosome 15q24-qter chez le second.

Cushman et al. (2005) ont rapporté 3 patients présentant des délétions interstitielles impliquant le chromosome 15q24, dont 2 avec des délétions cryptiques et 1 avec une délétion cytogénétiquement visible du chromosome 15q22.3-q24. Tous présentaient un retard global de développement et une hypotonie. Les 2 mâles présentaient un hypogonadisme. On a signalé que deux patients présentaient des caractéristiques faciales dysmorphiques, notamment des plis épicanthiques, un strabisme, une micrognathie et des oreilles en coupe ou à encoche, ainsi que des anomalies digitales, telles qu’une clinodactylie et un effilement des doigts.

Sharp et al. (2007) ont rapporté 4 garçons non apparentés présentant un retard de développement léger à modéré et des caractéristiques faciales dysmorphiques qui étaient chacun hétérozygote pour une délétion au niveau du chromosome 15q24. Trois d’entre eux avaient un faible poids de naissance, une petite taille et une microcéphalie. Les caractéristiques dysmorphiques comprenaient une ligne antérieure des cheveux haute, un hypertélorisme, des fissures palpébrales inclinées vers le bas, un élargissement des sourcils médians, une base nasale large avec un évasement des alae nasi, un long philtrum lisse et une lèvre inférieure pleine. Trois d’entre eux présentaient une laxité articulaire, deux une scoliose et trois un hypospadias. Tous présentaient des anomalies digitales, comme des doigts longs et fins et des pouces implantés de façon proximale. Deux avaient un déficit en hormone de croissance ; les 2 autres n’ont pas été testés.

Van Esch et al. (2009) ont rapporté un homme de 33 ans présentant un retard mental sévère et une microdélétion du chromosome 15q24. Un hypertélorisme, une large arête nasale et de grandes oreilles ont été notés dans la petite enfance. Il présentait un retard de développement psychomoteur et une hypotonie. Enfant, il avait un comportement hyperactif et présentait des crises d’agressivité, nécessitant un placement en institution. À l’âge de 33 ans, on a découvert qu’il avait une hernie diaphragmatique congénitale de type Morgagni. Les caractéristiques dysmorphiques à cette époque comprenaient l’obésité, le strabisme, des fissures palpébrales inclinées vers le bas, un visage long avec un front haut, un long philtrum et un palais haut. Il avait également des organes génitaux de petite taille et une cryptorchidie unilatérale. L’analyse cytogénétique et l’analyse CGH en réseau ont détecté une délétion de novo de 3,1 Mb au niveau du chromosome 15q24 avec des points de rupture au sein de grappes de duplication segmentaire.

El-Hattab et al. (2009) ont rapporté 4 patients présentant le syndrome de délétion 15q24. Tous présentaient un retard de développement, une petite taille, une hypotonie, une laxité articulaire, des anomalies digitales et des traits faciaux caractéristiques similaires aux cas précédemment rapportés. Dans une revue des caractéristiques communes rapportées, El-Hattab et al. (2009) ont conclu que la délétion 15q24 représente un syndrome distinct. Les caractéristiques générales comprennent un retard de développement léger à sévère, une hypotonie, une petite taille, des anomalies digitales, une laxité articulaire, des anomalies génitales et des traits faciaux caractéristiques, tels qu’une ligne de cheveux antérieure haute, une asymétrie faciale, des malformations des oreilles, de larges sourcils médians, des fissures palpébrales inclinées, un hypertélorisme, des plis épicanthaux, un strabisme, un long philtrum lisse, une lèvre inférieure pleine et une large base nasale. Les malformations des extrémités distales consistent en des anomalies du pouce, des petites mains avec brachydactylie, clinodactylie, et des déformations du pied et de la cheville.

Witteveen et al. (2016) ont identifié 4 nouveaux patients présentant des délétions hétérozygotes de novo de 15q24 associées à une déficience intellectuelle et à des caractéristiques faciales dysmorphiques. L’imagerie cérébrale, réalisée sur 2 patients, a montré une dysgénésie corticale, un corps calleux mince et une diminution de la matière blanche/myélinisation retardée. L’un d’eux présentait un trouble du spectre autistique et l’autre des crises d’épilepsie. La plus petite région de chevauchement de la délétion était d’environ 200 kb et comprenait le gène SIN3A.

Syndrome de duplication du chromosome 15q24

Kiholm Lund et al. (2008) ont rapporté un garçon de 2 ans avec une microduplication du chromosome 15q24 qui était réciproque à la région critique minimale de la microdélétion du chromosome 15q24. Il présentait un retard de développement global, un hypospadias et des caractéristiques dysmorphiques, notamment des oreilles basses et en rotation postérieure, une large arête nasale, un hypertélorisme, des fissures palpébrales inclinées vers le bas, des plis épicanthaux, une lèvre supérieure épaisse et un philtrum lisse. Il présentait également des anomalies digitales avec des doigts qui se chevauchaient, des ongles hypoplasiques et une hypotonie. Bien que la duplication ait été héritée du père sain, elle a été considérée comme cliniquement significative, car le phénotype du proband ressemblait au syndrome de délétion réciproque.

El-Hattab et al. (2009) ont rapporté le cas d’un garçon de 15 ans présentant une petite taille, un léger retard mental, une hypertonie, un trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité et un syndrome d’Asperger qui présentait une microduplication de 2,6 Mb du chromosome 15q24, y compris la région critique de 1,75 Mb. Il avait un visage long, des plis épicanthaux, des fissures palpébrales inclinées vers le bas, une arête nasale haute, un philtrum lisse et une lèvre inférieure pleine. Deux frères et sœurs d’une deuxième famille présentaient une duplication de 2,11 Mb du chromosome 15q24, distale par rapport à la région critique, et présentaient un retard de développement, une hypotonie axiale, des doigts effilés et des traits faciaux caractéristiques, tels qu’un hypertélorisme, une arête nasale plate et des oreilles proéminentes. Les 2 frères et sœurs ont hérité de la duplication de leur mère, qui présentait des troubles de l’apprentissage.

Par l’analyse de réseaux d’oligonucléotides à haute résolution de 4 patients non apparentés avec des délétions 15q24 allant de 1,7 à 3,9 Mb de taille, Sharp et al. (2007) ont trouvé que les points de rupture proximaux de 3 patients cartographiaient à une région commune, désignée BP1. Deux de ces cas partagent également un point de rupture distal commun, BP3, avec un point de rupture distal alternatif dans le troisième cas, BP2. Tous ces points de rupture se sont produits dans des groupes de duplication segmentaire hautement identiques. Le quatrième patient présentait une délétion atypique avec des points de rupture uniques survenant dans des séquences non répétitives. La région critique minimale de la délétion était de 1,7 Mb entre BP1 et BP2. Dans les 3 cas testés, les délétions étaient de novo sur le chromosome maternel. La recombinaison homologue non allélique (NAHR) a été proposée comme mécanisme moléculaire.

Chez un patient présentant le syndrome de délétion 15q24, Van Esch et al. (2009) ont constaté que le point de rupture proximal correspondait à une région à faible répétition de copie (LCR) proximale à BP1, comme défini par Sharp et al. (2007), et que le point de rupture distal coïncidait avec BP2. Van Esch et al. (2009) ont fait remarquer que leur patient et un patient rapporté par Sharp et al. (2007) avec une hernie diaphragmatique présentaient tous deux des délétions s’étendant vers le centromère et couvrant presque toute la bande cytogénétique 15q24.1. El-Hattab et al. (2009) ont rapporté 2 patients avec des points de rupture plus proximaux similaires aux patients de Van Esch et al. (2009) et de Sharp et al. (2007), mais une hernie diaphragmatique congénitale n’a pas été signalée.

El-Hattab et al. (2009) ont identifié 2 nouveaux clusters LCR impliqués dans le syndrome de délétion 15q24 en plus des 3 signalés par Sharp et al. (2007) et les ont désignés comme LCR15q24A et LCR15q24C. BP1, BP2 et BP3 ont été désignés comme LCR15q24B, LCR15q24D et LCR15q24E, respectivement. Il a été démontré que tous les points de rupture par délétion et duplication identifiés chez leurs 7 patients se situaient dans ces régions LCR. Les 4 patients présentant la délétion du chromosome 15q24 partageaient tous la région critique de 1,7 Mb identifiée par Sharp et al. (2007). Une microduplication découverte chez un patient par El-Hattab et al. (2009) comprenait également la région critique de 1,7 Mb, mais une autre microduplication chez deux frères et sœurs était distale par rapport à la région critique. Dans l’ensemble, les résultats ont suggéré que la NAHR est le mécanisme de la délétion/duplication du chromosome 15q24.

Chez 6 patients de 2 familles non apparentées et chez 3 patients singleton non apparentés atteints de WITKOS, Witteveen et al. (2016) ont identifié 5 mutations tronquantes hétérozygotes différentes dans le gène SIN3A (607776.0001-607776.0005). Les mutations, qui ont été trouvées par séquençage de l’exome, ont été prédites pour entraîner une haplo-insuffisance. Le phénotype était similaire à celui observé chez les patients atteints du syndrome de délétion du chromosome 15q24, ce qui suggère que l’haploinsuffisance pour SIN3A est la cause principale du phénotype de ce trouble.

Witteveen et al. (2016) ont constaté que le knockdown de Sin3a en utilisant un shRNA chez la souris a entraîné une réduction significative des neurones progéniteurs corticaux dans la zone proliférative. La perte de Sin3a a également provoqué un changement d’identité neuronale, suggérant qu’elle est requise pour une différenciation appropriée, et a provoqué des projections corticocorticales aberrantes avec une élongation et une déviation anormales des axones callosaux par rapport aux témoins. Ces résultats étaient cohérents avec un rôle critique de Sin3a dans la régulation du développement du cortex cérébral des mammifères.