Entrée OMIM – # 612474 – SYNDROME DELETION DU CHROMOSOME 1q21.1, 1.35-MB

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car elle représente un syndrome de délétion de gène contigu (chr1 : 145.0-146,4 Mb, NCBI36).

Voir 274000 pour un autre syndrome de délétion de gène contigu, le syndrome de thrombocytopénie-absence de rayon (TAR), qui se cartographie à une région non chevauchante du chromosome 1q21.1.

Parmi les 21 patients présentant une délétion de 1,35 Mb sur le chromosome 1q21.1, Mefford et al. (2008) ont constaté une variabilité considérable du niveau d’expression phénotypique de la microdélétion ; les phénotypes comprenaient un retard mental léger à modéré, une microcéphalie, des anomalies cardiaques et des cataractes. La majorité des personnes porteuses de la délétion présentaient des antécédents de retard de développement léger à modéré (16 sur 21, 76,2 %) et des caractéristiques dysmorphiques (17 sur 21, 81 %), conformément à leurs critères d’identification. Trois parents étaient également légèrement affectés ; cependant, 5 probands avaient un développement cognitif normal, et 4 parents apparemment non affectés présentaient la même délétion. En outre, 14 des 21 patients (66,7 %) et 2 parents porteurs de la délétion présentaient une microcéphalie ou une microcéphalie relative. D’autres caractéristiques phénotypiques ont été notées chez plus d’un patient présentant une délétion : laxité ligamentaire ou hypermobilité articulaire chez 5, anomalie cardiaque congénitale chez 6, hypotonie chez 5, crises d’épilepsie chez 3 et cataractes chez 3. Les anomalies faciales étaient très variables et généralement légères. Il n’y avait pas de différences phénotypiques notables entre les porteurs d’une délétion avec différents points de rupture. Il est intéressant de noter que cette même délétion a été récemment décrite chez un patient adulte atteint de schizophrénie (Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) ont cartographié le point de rupture chez ce patient et ont constaté qu’il était identique à celui trouvé dans leur échantillon de patients. Mefford et al. (2008) ont noté qu’ils ont trouvé cette délétion chez 0,5 % des patients présentant des anomalies du développement étudiés.

Brunetti-Pierri et al. (2008) ont rapporté 21 autres probands présentant une microdélétion 1q21. Quinze d’entre eux présentaient la délétion de 1,35 Mb et 6 autres présentaient une délétion impliquant le 1,35 et la région critique TAR, s’étendant à un total d’environ 2 Mb (274000). La majorité des microdélétions étaient héréditaires, et une pénétrance incomplète a été constatée. Parmi les probands et leurs parents affectés, une microcéphalie a été décrite dans la majorité des cas. Le Z score moyen de la circonférence frontale et occipitale (FOC) pour les cas de microdélétion (probands, parents et frères et sœurs porteurs de la microdélétion) était de -2,53 (intervalle de confiance à 95% = -2,96 ; -2,11). L’analyse statistique des probands seulement a donné un score Z de -2,55 (IC à 95 % : -3,12 ; -1,98). Les auteurs ont noté que la macrocéphalie est observée chez la majorité des patients présentant la microduplication réciproque (612475). Les patients présentant une microdélétion 1q21 avaient une protubérance frontale, des yeux profonds et un nez bulbeux comme caractéristiques faciales dysmorphiques les plus fréquentes. De nombreuses autres anomalies congénitales ont été détectées dans certains cas, mais pas dans tous. Des troubles du déficit de l’attention et de l’hyperactivité (TDAH), un comportement agressif et des troubles épileptiques ont été identifiés chez certains. De nombreux patients étaient trop jeunes pour que l’on puisse identifier toutes les anomalies cognitives et comportementales. Des difficultés d’apprentissage ont été signalées chez plusieurs des parents affectés.

Bernier et al. (2016) ont comparé le phénotype de 19 patients porteurs d’une délétion 1q21.1 et de 19 patients porteurs d’une duplication 1q21.1 (612475) qui ont été déterminés par des tests génétiques cliniques. Les porteurs de délétion et de duplication partageaient plusieurs caractéristiques, notamment un fonctionnement cognitif limite, une altération de la motricité fine et globale, des anomalies d’articulation et une hypotonie. Dans les cas de délétion, les troubles psychiatriques les plus fréquents étaient les troubles d’internalisation, tels que les troubles de l’humeur et de l’anxiété (26 %). Les problèmes médicaux non neurologiques les plus fréquemment signalés comprenaient une petite taille (50 %), des cataractes (33 %) et des problèmes cardiaques (33 %). Chez les porteurs de duplication, les troubles psychiatriques/du développement les plus fréquents comprenaient les troubles du spectre autistique (41 %), le TDAH (29 %) et la déficience intellectuelle (29 %). Les problèmes médicaux non neurologiques les plus fréquemment signalés étaient la scoliose (36 %), la petite taille (27 %) et les ulcères gastriques (27 %). Alors que la microcéphalie était prévalente chez les porteurs de délétion, la macrocéphalie était fréquente chez les porteurs de duplication.

En dépistant chez 5 218 patients présentant un retard mental inexpliqué, un autisme ou des anomalies congénitales la présence de microdélétions ou de microduplications dans le chromosome 1q21.1, Mefford et al. (2008) ont identifié 25 individus présentant une délétion récurrente de 1,35 Mb. Parmi les 21 probands sans anomalies secondaires du caryotype, la délétion 1q21.1 était de novo chez 7 d’entre eux (3 d’origine maternelle, 1 d’origine paternelle et 3 d’origine parentale indéterminée), d’origine maternelle chez 3, d’origine paternelle chez 4 et d’origine inconnue (car les parents n’étaient pas disponibles pour l’étude) chez 7. Trois parents présentant la délétion n’étaient apparemment pas affectés, et 4 étaient légèrement affectés. La délétion était absente dans une série de 4 737 personnes témoins (p = 1,1 x 10(-7)). Cette même délétion a été identifiée chez 3 individus d’un échantillon indépendant de 788 patients présentant un retard mental et des anomalies congénitales. La région minimalement délétée s’étend sur environ 1,35 Mb sur le chromosome 1, 143,65 à 145 Mb (selon la construction 35 du NCBI), ou 145 à 146,35 Mb (selon la construction 36 du NCBI) et comprend au moins 7 gènes. La duplication réciproque (612475) était présente chez 9 enfants présentant un retard mental ou un trouble du spectre autistique (TSA) et d’autres caractéristiques variables (p = 0,02). Comme les mutations des gènes GJA5 (121013) et GJA8 (600897) provoquent des phénotypes cardiaques et oculaires, respectivement, Mefford et al. (2008) ont séquencé les allèles restants de ces gènes chez les porteurs de la délétion, mais n’ont trouvé aucune mutation. Il n’y avait pas de différence significative dans les marques épigénétiques entre les porteurs de délétion affectés et non affectés. Cette délétion avait été signalée chez des patients présentant des malformations cardiaques isolées (Christiansen et al., 2004), des cataractes (Redon et al., 2006), une aplasie mullerienne (Cheroki et al., 2008), l’autisme (Autism Genome Project Consortium, 2007) et la schizophrénie (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008, et Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) ont déclaré que, bien qu’ils aient identifié plusieurs porteurs de délétion non affectés, il est possible que des parents apparemment non affectés qui ont une délétion 1q21 puissent avoir des caractéristiques phénotypiques subtiles compatibles avec la délétion qui deviendraient évidentes lors d’une évaluation clinique plus poussée. Chez l’un de leurs patients, des cataractes subtiles et un canal artériel persistant n’ont été détectés qu’après la réalisation d’études directives lors de la découverte de la délétion 1q21.

Brunetti-Pierri et al. (2008) ont suggéré que le paralogue de HYDIN situé dans l’intervalle 1q21 (HYDIN2 ; 610813) est un gène sensible à la dose et que la délétion d’une copie est responsable de la microcéphalie observée dans leur groupe de 21 probands présentant une microdélétion 1q21. Le gène HYDIN2 est exclusivement exprimé dans le cerveau.

Pour étudier les grandes variantes du nombre de copies (CNV) ségréguant à des fréquences rares (0,1 à 1,0%) dans la population générale en tant que loci candidats pour les maladies neurologiques, Itsara et al. (2009) ont comparé les grandes CNV trouvées dans leur étude de 2500 individus avec les données publiées des individus affectés dans 9 études génomiques de la schizophrénie, de l’autisme et du retard mental. Ils ont trouvé des preuves pour soutenir l’association de la délétion dans le chromosome 1q21 avec l’autisme et la schizophrénie (CNV p = 1,67 x 10(-4)). Ils ont identifié 27 CNV dans cette région ; 24 d’entre eux étaient associés à la maladie.

Sahoo et al. (2011) ont analysé 38 779 personnes adressées au laboratoire de diagnostic pour un test de microréseau afin de détecter la présence de variants du nombre de copies englobant 20 loci putatifs de susceptibilité à la schizophrénie. Ils ont également analysé les indications d’étude pour les individus présentant des variantes du nombre de copies chevauchant celles trouvées chez 6 individus orientés vers la schizophrénie. Après avoir exclu les gains ou les pertes plus importants qui englobaient des gènes supplémentaires en dehors des loci candidats (par exemple, les gains/pertes au niveau du bras entier), Sahoo et al. (2011) ont identifié 1 113 individus présentant des variantes du nombre de copies englobant des loci de susceptibilité à la schizophrénie et 37 individus présentant des variantes du nombre de copies chevauchant celles présentes chez les 6 individus orientés vers la schizophrénie. Parmi eux, 1 035 présentaient une variante du nombre de copies d’un des six loci récurrents : 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) et 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo et al. (2011) ont identifié 18 individus présentant une délétion 1q21.1 ; 12 étaient de novo, 18 hérités de la mère, 15 hérités du père et 73 d’hérédité inconnue. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 7,5 ans, avec une fourchette d’âge de 0,2 à 41 ans, et les indications de l’étude comprenaient un retard de développement, l’autisme, un retard de croissance, des caractéristiques dysmorphiques, des crises d’épilepsie, une cardiopathie congénitale, une polydactylie et une macrocéphalie. Sahoo et al. (2011) ont étudié 107 patients présentant une microdélétion 1q21.1 parmi 23 250 cas adressés à leur laboratoire, pour une incidence de 0,46 %, contre 3 sur 5 674 témoins, rapportée par Itsara et al. (2009) (p = moins de 0,0001). Une comparaison cas-témoins précédemment rapportée dans des populations atteintes de schizophrénie a observé une fréquence de 0,2 % contre 0,023 % (Kirov et al., 2009). La fréquence rapportée dans une comparaison cas-témoins dans une population de déficits neurodéveloppementaux variables était de 0,47 %, similaire à celle observée dans la population de Sahoo et al. (2011), avec une fréquence témoin de 0,0 % (Vassos et al., 2010). Sahoo et al. (2011) ont conclu que les résultats de leur étude, la plus grande analyse génotype-premier des loci de susceptibilité à la schizophrénie à ce jour, suggéraient que les effets phénotypiques des variants du nombre de copies associés à la schizophrénie sont pléiotropiques et impliquaient l’existence de voies biologiques partagées entre plusieurs conditions neurodéveloppementales.

Kaminsky et al. (2011) ont présenté la plus grande étude cas-témoins de variants du nombre de copies à ce jour, comprenant 15 749 cas de normes internationales pour les tableaux cytogénomiques et 10 118 contrôles publiés, en se concentrant sur les délétions et les duplications récurrentes impliquant 14 régions de variants du nombre de copies. Par rapport aux témoins, 14 délétions et 7 duplications étaient significativement surreprésentées dans les cas, permettant un diagnostic clinique comme pathogène. La délétion 1q21.1 a été identifiée chez 55 cas et 3 témoins pour une valeur p de 5,38 x 10(-9) et une fréquence de 1 cas sur 286.

Dumas et al. (2012) ont utilisé des outils bioinformatiques spécialisés développés pour marquer les séquences DUF1220 hautement dupliquées afin de mettre en œuvre une hybridation génomique comparative ciblée en réseau 1q21 sur 42 individus présentant une microcéphalie et une macrocéphalie associées à 1q21. Dumas et al. (2012) ont montré que sur les 53 gènes de la région 1q21 examinés, ceux comportant des séquences DUF1220 présentaient la plus forte association avec la taille du cerveau chez les individus atteints de microcéphalie associée à 1q21, en particulier en ce qui concerne les 3 clades DUF1220 conservés au cours de l’évolution CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) et CON3 (p = 0,0116). Il est intéressant de noter que tous les gènes codant pour le DUF1220 1q21 appartenant à la famille NBPF (par exemple, 610414) ont montré des corrélations significatives avec les scores Z de la circonférence frontale-occipitale dans le groupe de délétion. Dans une étude similaire menée sur une population non malade, Dumas et al. (2012) ont montré que le nombre de copies de DUF1220 présentait la plus forte corrélation avec le volume de matière grise du cerveau (CON1, p = 0,0246 et CON2, p = 0,0334). Notamment, seules les séquences DUF1220 étaient systématiquement significatives dans les populations malades et non malades. Dumas et al. (2012) ont conclu que, prises ensemble, leurs données impliquaient fortement la perte du nombre de copies de DUF1220 dans l’étiologie de la microcéphalie associée à 1q21 et soutenaient l’idée que les domaines DUF1220 fonctionnent comme des effecteurs généraux de la variation évolutive, pathologique et normale de la taille du cerveau.