Entrée OMIM – # 607426 – DÉFICIENCE DE COENZYME Q10, PRIMAIRE, 1 ; COQ10D1

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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de preuves que la déficience primaire en coenzyme Q10-1 (COQ10D1) est causée par une mutation homozygote ou hétérozygote composée dans le gène COQ2 (609825), qui code pour la parahydroxybenzoïde-polyprényltransférase, sur le chromosome 4q21.

La déficience primaire en CoQ10 est une maladie autosomique récessive rare, cliniquement hétérogène, causée par une mutation dans l’un des gènes codant pour des protéines directement impliquées dans la synthèse du coenzyme Q (revue de Quinzii et Hirano, 2011). La coenzyme Q10 (CoQ10), ou ubiquinone, est un transporteur d’électrons lipophile mobile essentiel au transfert d’électrons par la chaîne respiratoire de la membrane interne de la mitochondrie (Duncan et al., 2009).

Le trouble a été associé à 5 phénotypes majeurs, mais la base moléculaire n’a pas été déterminée chez la plupart des patients atteints et il n’existe pas de corrélations claires entre le génotype et le phénotype. Les phénotypes comprennent une forme encéphalomyopathique avec des crises et de l’ataxie (Ogasahara et al., 1989) ; une forme infantile multisystème avec encéphalopathie, cardiomyopathie et insuffisance rénale (Rotig et al.. 2000) ; une forme à prédominance cérébelleuse (Ogasahara et al. 2000), 2000) ; une forme à prédominance cérébelleuse avec ataxie et atrophie cérébelleuse (Lamperti et al., 2003) ; le syndrome de Leigh avec retard de croissance (van Maldergem et al., 2002) ; et une forme myopathique isolée (Lalani et al., 2005). Le diagnostic correct est important car certains patients peuvent présenter une réponse favorable au traitement par CoQ10.

Hétérogénéité génétique de la déficience primaire en coenzyme Q10

Voir aussi COQ10D2 (614651), causée par une mutation du gène PDSS1 (607429) sur le chromosome 10p12 ; COQ10D3 (614652), causée par une mutation du gène PDSS2 (610564) sur le chromosome 6q21 ; COQ10D4 (612016), causée par une mutation du gène COQ8 (ADCK3 ; 606980) sur le chromosome 1q42 ; COQ10D5 (614654), causée par une mutation du gène COQ9 (612837) sur le chromosome 16q21 ; COQ10D6 (614650), causée par une mutation du gène COQ6 (614647) sur le chromosome 14q24 ; COQ10D7 (616276), causée par une mutation du gène COQ4 (612898) sur le chromosome 9q34 ; COQ10D8 (616733), causée par une mutation du gène COQ7 (601683) sur le chromosome 16p13 ; et COQ10D9 (619028), causée par une mutation du gène COQ5 (616359) sur le chromosome 12q24.

Un déficit secondaire en CoQ10 a été rapporté en association avec l’acidurie glutarique de type IIC (MADD ; 231680), causée par une mutation du gène ETFDH (231675) sur le chromosome 4q, et avec le syndrome d’ataxie-oculomotricité-apraxie-1 (AOA1 ; 208920), causé par une mutation du gène APTX (606350) sur le chromosome 9p13.

Ogasahara et al. (1989) ont rapporté 2 sœurs présentant une faiblesse musculaire progressive, une fatigabilité anormale et un dysfonctionnement du système nerveux central depuis la petite enfance. Les deux sœurs ont développé un trouble de l’apprentissage et ont présenté des anomalies épileptiformes à l’EEG, bien que seule la sœur cadette ait développé un trouble épileptique. La sœur aînée a développé des symptômes cérébelleux progressifs à l’âge de 12 ans. Les deux sœurs présentaient une acidémie lactique au repos et une myoglobinurie épisodique. La mesure de la coenzyme Q10 (CoQ10) des mitochondries des muscles squelettiques chez les deux filles était sévèrement réduite (3,7 % et 5,4 % de la normale), alors que les niveaux dans le sérum et les fibroblastes étaient normaux. Les auteurs ont postulé une carence en CoQ10 spécifique au tissu dans les muscles squelettiques et le cerveau. Les complexes mitochondriaux musculaires I, II, III et IV étaient normaux, mais les activités des complexes I-III et II-III, qui ont tous deux besoin du CoQ10 comme transporteur d’électrons, étaient réduites. Bien que l’analyse par chromatographie liquide n’ait pas montré d’accumulation d’intermédiaires de la biosynthèse du CoQ10, Ogasahara et al. (1989) ont suggéré qu’un blocage de la biosynthèse du CoQ10 était probable.

Sobreira et al. (1997) ont rapporté un patient présentant un retard de développement moteur, une faiblesse proximale, une fatigue à l’effort, une myoglobinurie épisodique induite par l’exercice et des crises. La créatine kinase et le lactate sériques étaient élevés. La biopsie des muscles squelettiques a montré des fibres rouges déchiquetées, des fibres déficientes en cytochrome c oxydase et un excès de lipides ; la concentration mitochondriale de CoQ10 était inférieure à 25 % de la normale.

Boitier et al. (1998) ont rapporté un garçon présentant un retard de développement moteur, une faiblesse proximale, une créatine kinase élevée, une ataxie cérébelleuse, des crises d’épilepsie, une légère dégénérescence pigmentaire de la rétine et un taux élevé de lactate dans le sérum et le LCR. La biopsie musculaire a révélé des fibres rouges déchiquetées, des mitochondries anormales et des gouttelettes lipidiques. Le patient présentait une diminution marquée de la teneur en CoQ10 des mitochondries des muscles squelettiques (6 % de la normale).

Di Giovanni et al. (2001) ont rapporté 2 frères présentant un déficit myopathique  » partiel  » en CoQ10 (39% et 35% de la normale).

Rotig et al. (2000) ont rapporté une famille dans laquelle 3 frères et sœurs affectés présentaient une déficience en CoQ10 dans de multiples tissus, affectant plusieurs systèmes d’organes en plus des muscles squelettiques et du SNC. Un garçon a développé un syndrome néphrotique entraînant une insuffisance rénale et nécessitant une transplantation rénale, une ataxie progressive, une amyotrophie généralisée, une rétinite pigmentaire, une surdité de perception bilatérale et une cardiomyopathie hypertrophique. Il était en fauteuil roulant à l’âge de 12 ans. Une sœur aînée présentait une forme grave de la maladie, avec des symptômes similaires à ceux de son frère, et est décédée à l’âge de 8 ans après une rapide détérioration neurologique. Une autre sœur présentait une surdité de perception, un nystagmus, une ataxie, un léger retard mental et un syndrome néphrotique avec sclérose glomérulaire. L’analyse de l’activité biochimique a indiqué une déficience en CoQ10 dans les lymphocytes et les fibroblastes, et la mesure directe n’a pas détecté de CoQ10 dans les fibroblastes. Une analyse plus poussée a montré un défaut spécifique dans la capacité de synthétiser le CoQ10, ce qui a incité Rotig et al. (2000) à examiner la trans-prényltransférase (PDSS1 ; 607429), l’enzyme qui allonge la chaîne latérale prényle de la quinone. Cependant, l’analyse de la séquence de la PDSS1 n’a pas permis de détecter une mutation causant la maladie.

Musumeci et al. (2001) ont rapporté 6 patients, dont 3 étaient des frères et sœurs, présentant des caractéristiques cliniques similaires, notamment une ataxie cérébelleuse, une atrophie cérébelleuse et un déficit musculaire en CoQ10 répondant à une supplémentation en CoQ10. Les résultats variables comprenaient des crises d’épilepsie, des troubles cognitifs, une myoclonie, une faiblesse et une scoliose. La concentration de CoQ10 dans les muscles variait de 26 à 35 % et dans les fibroblastes de 54 à 71 %, ces deux valeurs étant significativement inférieures à celles des témoins. Chez les trois frères et sœurs atteints d’ataxie cérébelleuse, d’atrophie cérébelleuse et d’un déficit en CoQ10 dans les muscles, qui répondaient à une supplémentation en CoQ10, signalés par Musumeci et al. (2001), Quinzii et al. (2005) ont identifié une mutation dans le gène de l’aprataxine (APTX ; 606350.0006), compatible avec le syndrome d’ataxie-oculomotricité-apraxie (AOA ; 208920). La déficience en CoQ10 a été considérée comme secondaire chez ces patients. Quinzii et al. (2005) ont constaté que 2 autres patients signalés par Musumeci et al. (2001) et 11 autres patients présentant un déficit en CoQ10 ne présentaient pas de mutations dans le gène APTX, ce qui suggère qu’il ne s’agit pas d’une cause courante de déficit en CoQ10.

Van Maldergem et al. (2002) ont rapporté 2 sœurs avec un dysmorphisme facial qui avaient une hypotonie axiale et un retard de croissance dans la petite enfance. Les autres caractéristiques phénotypiques comprenaient un retard mental, une démarche anormale, une spasticité, une hyperréflexie, une atrophie musculaire, un taux élevé d’acide lactique et des hypersignaux dans le caudé et le putamen chez une patiente. Ils ont tous deux reçu un diagnostic de syndrome de Leigh (256000). Une supplémentation en CoQ10 a entraîné une nette amélioration clinique. L’examen a révélé une diminution marquée des niveaux de CoQ10 dans les muscles : 5 % chez une sœur avant le traitement et 60 % chez l’autre pendant le traitement. Les lymphoblastes des deux sœurs ont montré une réduction de 50 % du CoQ10. Van Maldergem et al. (2002) ont suggéré que la déficience en CoQ10 peut se présenter comme un syndrome de Leigh.

Lamperti et al. (2003) ont détecté une déficience marquée en CoQ10 dans 18 des 135 biopsies musculaires de patients atteints d’ataxie cérébelleuse génétiquement non définie. Treize des patients ont développé une ataxie affectant le tronc, les membres et la parole avant l’âge de 10 ans ; certains ont commencé dès la petite enfance. Les caractéristiques associées variables comprenaient des crises, un retard de développement, un retard mental, des signes pyramidaux, une myoclonie et une ophtalmoparésie. L’évolution de la maladie était progressive. Tous les patients présentaient une atrophie cérébelleuse à l’IRM, et la plupart avaient des biopsies musculaires normales.

Gironi et al. (2004) ont rapporté 2 frères présentant un déficit tardif en CoQ10 à l’âge de 39 et 30 ans, respectivement, caractérisé par une ataxie cérébelleuse, des crampes musculaires, une intolérance à l’exercice et des troubles de la mémoire. L’imagerie cérébrale a montré une atrophie cérébelleuse. En outre, les deux patients présentaient un hypogonadisme hypergonadotrope avec une baisse de la testostérone sérique, une baisse de l’hormone lutéinisante et une augmentation de l’hormone folliculo-stimulante. Un traitement par supplémentation orale en CoQ10 a permis d’améliorer les symptômes.

Lalani et al. (2005) ont rapporté le cas d’un garçon présentant une intolérance à l’effort, des fibres rouges déchiquetées et un déficit en CoQ10 musculaire (46 % de la normale), mais sans myoglobinurie ni atteinte du système nerveux central. Le traitement par supplémentation en CoQ10 a entraîné une amélioration clinique significative. Ce cas a permis d’élargir le spectre clinique de ce trouble.

Patients présentant des mutations démontrées du gène COQ2

Salviati et al. (2005) ont rapporté un garçon de 33 mois présentant une encéphalomyopathie infantile, une néphropathie et un déficit en coenzyme Q10. La maladie semblait être un trait autosomique récessif car les parents du patient étaient cousins germains et sa sœur de 9 mois atteinte de néphropathie présentait également une déficience en coenzyme Q10 dans les fibroblastes. Le proband a présenté une protéinurie à l’âge de 12 mois ; une biopsie rénale a révélé une glomérulosclérose focale et segmentaire. L’évaluation neurologique a révélé une hypotonie, un léger retard psychomoteur et une atrophie optique. Après la démonstration d’une carence en coenzyme Q10 et l’initiation d’une supplémentation en CoQ10, les manifestations neurologiques se sont améliorées de façon spectaculaire.

Diomedi-Camassei et al. (2007) ont rapporté 2 enfants non apparentés présentant un déficit en CoQ10 qui se sont manifestés par un syndrome néphrotique sévère à début précoce. Le premier patient était un garçon de 22 mois d’origine est-européenne qui a développé un syndrome néphrotique rapidement progressif résistant aux stéroïdes à l’âge de 18 mois et a commencé une dialyse péritonéale. La biopsie rénale a révélé une hypertrophie des podocytes et une glomérulopathie par effondrement. Le compartiment tubulo-interstitiel présentait une formation étendue de micro-cystes, une atrophie tubulaire focale et une fibrose interstitielle. L’examen ultrastructural a montré que les podocytes présentaient un effacement important du processus de pied et contenaient des mitochondries anormales. Il ne présentait aucun signe d’atteinte neuromusculaire. Le deuxième patient était un garçon italien de 6 mois qui s’est présenté en période néonatale avec un syndrome néphrotique. La biopsie rénale a révélé une glomérulonéphrite à croissants. À l’âge de 3 mois, il a développé des crises résistantes aux médicaments, un état épileptique et une encéphalopathie, conduisant à un état d’insensibilité, une insuffisance respiratoire et la mort à l’âge de 6 mois. L’IRM cérébrale a montré des lésions ressemblant à un accident vasculaire cérébral et une atrophie cérébrale. Il présentait également une augmentation du lactate dans le LCR. Une sœur aînée était décédée à l’âge de 18 heures d’une acidose métabolique et d’une détresse respiratoire. Les deux patients présentaient une diminution du CoQ10 et une diminution de l’activité des complexes II+III mitochondriaux dans le cortex rénal et les muscles squelettiques.

Mollet et al. (2007) ont rapporté une famille française présentant un déficit en CoQ10 dû à une mutation dans le COQ2 qui s’est manifesté chez 2 frères et sœurs par une maladie multiorganique infantile fatale comprenant une anémie, une pancytopénie, une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale. L’analyse enzymologique a montré une faible activité de phosphorylation oxydative dépendante des quinones chez les membres affectés, et la carence en CoQ10 a été confirmée par la restauration de l’activité de phosphorylation oxydative après l’ajout de quinones.

Ogasahara et al. (1989) ont suggéré une transmission autosomique récessive de la déficience mitochondriale isolée en CoQ10. Les rapports de survenue familiale dans des fratries par Rotig et al. (2000) et Di Giovanni et al. (2001) ont également soutenu une hérédité autosomique récessive.

Ogasahara et al. (1989), Sobreira et al. (1997), et Boitier et al. (1998) ont rapporté que le traitement de remplacement du CoQ10 par voie orale a entraîné un léger bénéfice clinique chez leurs patients. Rotig et al. (2000) ont rapporté une amélioration clinique substantielle avec le traitement par CoQ10 oral (ubidecarenone) chez leurs 2 patients, ce qui a permis à un patient auparavant en fauteuil roulant de retrouver la capacité de marcher sans aide et à un patient handicapé mental d’acquérir des compétences linguistiques. Musumeci et al. (2001) ont rapporté une amélioration clinique significative chez 6 patients avec des doses élevées de thérapie CoQ10.

Chez 2 frères présentant une déficience partielle myopathique en CoQ10 (39% et 35% de la normale limitée aux mitochondries des muscles squelettiques), caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et tronculaire, une créatine kinase élevée, une acidose lactique et une myoglobinurie, Di Giovanni et al. (2001) ont rapporté une réponse clinique et pathologique spectaculaire à la supplémentation en CoQ10 (ubidecarenone). Avant le traitement, les biopsies musculaires des patients montraient une hypotrophie des fibres, une accumulation marquée de lipides, des fibres rouges déchiquetées et des myofibres présentant de multiples caractéristiques d’apoptose. Après 8 mois de traitement, le stockage excessif de lipides s’est résorbé, les niveaux de CoQ10 se sont normalisés, les niveaux d’enzymes mitochondriaux ont augmenté et la proportion de fibres apoptotiques a diminué. Di Giovanni et al. (2001) ont conclu qu’une déplétion de CoQ10 dans les tissus entraîne une déficience de la phosphorylation oxydative et de la production d’ATP, une augmentation des niveaux d’espèces réactives d’oxygène dommageables et une diminution de l’inhibition de l’apoptose.

Dans 2 fratries de parents consanguins et présentant la forme infantile de déficit en coenzyme Q10, décrite cliniquement par Salviati et al. (2005), Quinzii et al. (2006) ont identifié une mutation homozygote faux sens dans le gène COQ2 (Y297C ; 609825.0001). La mutation se situait au niveau d’un résidu hautement conservé dans un domaine transmembranaire prédit. Des essais radioisotopiques ont confirmé le grave défaut de biosynthèse du coenzyme Q10 dans les fibroblastes de l’une des fratries. Cette mutation de COQ2 a été la première cause moléculaire de déficience primaire en coenzyme Q10 à être identifiée.

Mollet et al. (2007) ont rapporté une famille française présentant un déficit en coenzyme Q10 dans laquelle un fils et une fille sont décédés peu après leur naissance en raison d’une anémie, d’une insuffisance hépatique et d’une insuffisance rénale. Chez le fils affecté, ils ont identifié une délétion homozygote de 1 pb dans l’exon 7 du gène COQ2 (609825.0002), entraînant un codon stop prématuré. Les parents étaient hétérozygotes pour cette mutation, qui était absente chez les témoins.

Chez 2 patients non apparentés présentant un syndrome néphrotique rapidement progressif d’origine infantile, Diomedi-Camassei et al. (2007) ont identifié des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées dans le gène COQ2 (609825.0003-609825.0005).

Quinzii et al. (2010) ont caractérisé les effets de diverses mutations dans 4 gènes connus pour provoquer une carence en CoQ10 sur l’activité de la chaîne respiratoire, la production d’espèces réactives de l’oxygène et l’apoptose dans les fibroblastes dérivés de patients porteurs des mutations. Les résultats étaient variables dans chaque essai pour chaque mutation. Les niveaux de CoQ10 variaient de 18 % de la normale chez un mutant COQ9 (R244X ; 612837.0001) à des niveaux normaux chez un mutant du site d’épissage ADCK3 (606980.0006). Des déficiences intermédiaires en CoQ10 (42,7 % et 36 %, respectivement) ont été constatées dans les cellules mutantes COQ2 (Y297C, 609825.0001 et R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004). En général, une carence sévère en CoQ10 (moins de 30 %) a provoqué un défaut marqué dans la bioénergétique, avec une diminution de la production d’ATP et parfois une diminution de la croissance cellulaire, mais aucune augmentation des espèces réactives de l’oxygène ou de la mort induite par le stress oxydatif. En revanche, des diminutions intermédiaires de CoQ10 (30 à 50 % de la normale) ont provoqué des défauts légers dans la bioénergétique avec des augmentations significatives des espèces réactives de l’oxygène et de la mort cellulaire induite par le stress oxydatif. Des niveaux de CoQ10 supérieurs à 60 % n’étaient pas associés à une altération significative de la production d’ATP ou à une augmentation de la mort cellulaire. Quinzii et al. (2010) ont suggéré que la très faible activité respiratoire mitochondriale due à une carence sévère en CoQ10 pourrait même conférer une certaine résistance à l’apoptose induite par le stress.