Entrée OMIM – # 605899 – GLYCINE ENCEPHALOPATHIE ; GCE

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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car il a été constaté que des mutations dans plusieurs gènes du système de clivage mitochondrial de la glycine provoquent une encéphalopathie à la glycine (GCE), également connue sous le nom d’hyperglycinémie non cétosique (NKH). Il s’agit notamment des gènes codant pour la protéine P (GLDC ; 238300), la protéine T (AMT ; 238310) et, chez un patient, la protéine H (GCSH ; 238330). La plupart des patients atteints de GCE ont un défaut dans le gène GLDC.

Forme néonatale classique

La plupart des patients atteints de GCE ont le phénotype néonatal, se présentant dans les premiers jours de vie avec une léthargie, une hypotonie et des secousses myocloniques, et évoluant vers l’apnée, et souvent vers la mort. Ceux qui retrouvent la respiration spontanée développent des crises épileptiques irréductibles et un retard mental profond. Dans la forme infantile de l’EMC, les patients présentent des crises et un retard mental de différents degrés après un intervalle sans symptômes et un développement apparemment normal jusqu’à 6 mois. Dans la forme légère-épisodique, les patients présentent dans l’enfance un léger retard mental et des épisodes de délire, de chorée et de paralysie du regard vertical pendant une maladie fébrile. Dans la forme tardive, les patients présentent pendant l’enfance une diplégie spastique progressive et une atrophie optique, mais la fonction intellectuelle est préservée et aucune crise n’a été signalée (Hamosh et Johnston, 2001). Voir la revue de Tada et Hayasaka (1987).

Contrairement à la glycinémie avec acidocétose et leucopénie, également connue sous le nom d’acidémie propionique (606054), l’acidocétose épisodique avec vomissements, neutropénie et thrombocytopénie ne se produit pas dans l’hyperglycinémie non cétosique. La glycine est le seul acide aminé élevé dans le sérum et l’urine et le seul acide aminé nocif pour ces patients. Certains sont morts pendant la période néonatale après une évolution caractérisée par une léthargie, des cris faibles, une hypotonie généralisée, des réflexes absents et des secousses myocloniques périodiques (Balfe et al., 1965). Les rares qui atteignent un âge plus avancé présentent un retard mental sévère (Mabry et Karam, 1963 ; Gerritsen et al., 1965).

Hayasaka et al. (1983) ont étudié le système de clivage de la glycine dans le foie et le cerveau obtenus à l’autopsie de 2 nourrissons mâles présentant la forme typique d’hyperglycinémie non cétosique. Chez l’un d’eux, on a trouvé un défaut de la protéine P ; chez le second, la protéine T était défectueuse. Le nourrisson présentant le défaut de la protéine P est né de parents non apparentés, était léthargique et suçait mal depuis la naissance, a développé une hypotonie marquée, une apnée intermittente et une faible réactivité aux stimuli, présentait une légère élévation de l’ammoniac sanguin et une élévation marquée de la glycine dans le sang et le liquide céphalo-rachidien, et est décédé à l’âge de 12 jours. L’analyse immunochimique a indiqué l’absence de la protéine P enzymatique elle-même. Le deuxième nourrisson semblait en bonne santé à la naissance et a bien allaité le premier jour. Il a été hospitalisé le troisième jour pour « léthargie, à la limite du coma ». Malgré une assistance respiratoire, sept transfusions d’échange pour faire baisser la glycine sanguine et un traitement au benzoate de sodium et à la strychnine, il est mort le vingtième jour. La protéine T était indétectable dans le cerveau et extrêmement faible dans le foie. L’autopsie du premier cas, avec un déficit en protéine P, a montré une absence du corps calleux et une hydromélie de la moelle épinière. Les auteurs ont déclaré qu’ils avaient vu un défaut structurel similaire avec une déficience du complexe pyruvate déshydrogénase (voir 312170).

Schutgens et al. (1986) ont rapporté un cas de déficience de la protéine T.

Cataltepe et al. (2000) ont rapporté 4 patients avec une hyperglycinémie non cétosique qui ont développé une hypertension pulmonaire. Deux patients avaient une EGC néonatale classique et ont développé une hypertension pulmonaire dans la période néonatale ; les deux sont décédés d’hypertension pulmonaire. Les 2 autres patients étaient des frères et sœurs originaires du Bangladesh présentant une GCE atypique, le premier ayant présenté une hypertension pulmonaire à l’âge de 6 ans. Son frère avait une pulmonaire documentée à l’âge de 4 ans, qui s’est résolue spontanément, puis a récidivé en association avec une carence en thiamine lorsqu’il avait 21 ans.

Van Hove et al. (2000) ont rapporté 4 patients avec une NKH typique à début néonatal qui ont développé une hydrocéphalie nécessitant une dérivation dans la petite enfance. L’imagerie cérébrale a révélé une hydrocéphalie aiguë, un kyste de la mégacisterna magna ou de la fosse postérieure, une atrophie prononcée de la substance blanche et un corps calleux extrêmement fin chez tous les patients. Les 3 patients les plus âgés présentaient des troubles profonds du développement. Van Hove et al. (2000) ont conclu que le développement de l’hydrocéphalie dans la NKH est un signe supplémentaire de mauvais pronostic.

Dans des cellules dérivées d’un garçon décédé, né de parents serbes non apparentés, atteint de GCE, Swanson et al. (2017) ont identifié une mutation missens homozygote dans le gène AMT (S117L ; 238310.0009). Des études d’expression fonctionnelle in vitro ont montré que la protéine AMT mutante était instable et ne présentait qu’une activité enzymatique résiduelle de 9 % par rapport aux témoins. Le patient était inhabituel car il avait été initialement signalé comme souffrant d’acidurie D-glycérique (220120) causée par une mutation homozygote du gène GLYCTK (610516.0001) (Brandt et al., 1974 ; Sass et al., 2010). On pensait que l’augmentation de la glycine chez le patient était secondaire au défaut du GLYCTK ; cependant, les résultats moléculaires ont confirmé que le patient présentait la cooccurrence inhabituelle de deux erreurs innées du métabolisme. Swanson et al. (2017) ont conclu que l’acidurie D-glycérique ne provoque pas d’activité enzymatique déficiente de clivage de la glycine ou d’hyperglycinémie non cétosique.

Forme atypique légère

À la différence de la forme néonatale classique de l’affection, l’encéphalopathie glycinique atypique ou légère est phénotypiquement hétérogène et non spécifique, ce qui rend le diagnostic difficile (Flusser et al., 2005).

Cole et Meek (1985) ont souligné l’apparition d’un déficit de la parole expressive et d’anomalies neurologiques lors d’infections intercurrentes comme caractéristiques frappantes de la forme légère de la maladie. Les cas d’Ando et al. (1978), Frazier et al. (1978), et Flannery et al. (1983) entrent également dans cette catégorie. Hayasaka et al. (1987) ont cité un patient présentant une GCE atypique et des caractéristiques de dégénérescence progressive du système nerveux central.

Dinopoulos et al. (2005) ont rapporté 3 adultes non apparentés présentant une forme légère d’encéphalopathie à la glycine confirmée par analyse génétique (238300.0008 ; 238300.0009). Les 3 patients présentaient une hypotonie dans leur enfance et un retard de développement. Un patient a présenté une ataxie appendiculaire et des mouvements choréo-athétoïdes à l’âge de 4 ans. Entre 5 et 12 ans, il a eu de fréquents accès d’agressivité. Il a suivi des cours d’éducation spécialisée et a obtenu son diplôme d’études secondaires. Le deuxième patient était hypotonique à la naissance et a développé des crises pendant la première semaine de sa vie. Un comportement agressif a été noté à l’âge de 12 ans ; il était entièrement dépendant de sa famille. Le troisième patient a développé une hypotonie à l’âge de 6 mois. On lui a diagnostiqué un trouble de déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) et il avait des accès d’agressivité et d’impulsivité. Le traitement au dextrométhorphane s’est révélé inefficace. Il a terminé sa scolarité dans des classes d’éducation spécialisée. L’analyse biochimique a montré une activité GLDC résiduelle allant de 6 à 8 %, ce qui, selon Dinopoulos et al. (2005), pourrait expliquer le phénotype clinique plus léger. Les auteurs ont souligné l’hétérogénéité clinique de la forme légère de la CME.

Flusser et al. (2005) ont rapporté une grande famille bédouine israélienne consanguine dans laquelle 9 membres présentaient une GCE atypique confirmée par analyse génétique (238300.0010). La plupart des patients se sont présentés au cours des premiers mois de leur vie avec des mouvements anormaux, notamment une hypotonie généralisée légère à modérée, un hochement latéral de la tête, des mouvements choréoathétoïdes des mains et un roulement de pilules. Sept patients ont eu des crises avec des anomalies généralisées des pointes et des ondes lentes à l’EEG ; deux ont eu des spasmes infantiles avec hypsarythmie. Tous présentaient un retard de développement moteur, un retard mental modéré et un langage expressif limité. Les patients ont également montré de l’irritabilité et de l’agitation lorsqu’ils étaient nourrissons, puis un comportement agressif et destructeur. Le traitement a été inefficace.

Yu et al. (2013) ont décrit 3 enfants d’une famille consanguine qui présentaient un trouble du spectre autistique et qui étaient porteurs d’une mutation homozygote du gène AMT. Bien qu’individuellement non diagnostiqués, les 3 enfants affectés présentaient une gamme de symptômes neurologiques qui, dans l’ensemble, étaient fortement suggestifs d’une NKH. L’aîné était âgé de 12 ans et présentait, en plus d’un diagnostic de trouble du spectre autistique, des antécédents d’épilepsie sévère, les premières crises étant apparues à l’âge de 10 mois. Le deuxième enfant était âgé de 9 ans et souffrait d’autisme et d’épilepsie, mais ses crises étaient plus légères. Le troisième enfant, âgé de 2 ans, présentait des retards de langage et de motricité et portait un diagnostic de trouble envahissant du développement (TED), mais n’avait eu qu’une seule crise fébrile. L’analyse biochimique directe de la mutation (de ile308 à phe, I308F) a démontré une activité réduite. Comparée aux valeurs classiques associées à la NKH, l’activité de clivage de la glycine de l’allèle muté se situait à l’extrémité légère de la gamme des valeurs rapportées, ce qui suggère que les enfants affectés dans cette famille souffraient d’une NKH atypique non diagnostiquée se présentant comme un trouble du spectre autistique et des crises d’épilepsie. Le dépistage des acides aminés plasmatiques était normal chez les 2 enfants plus âgés, un résultat qui est généralement observé dans les formes plus légères de NKH.

Hyperglycinémie néonatale transitoire

L’hyperglycinémie néonatale transitoire (HNT) est caractérisée par des taux élevés de glycine dans le plasma et le LCR à la naissance qui se normalisent en 2 à 8 semaines. L’HNT est cliniquement et biochimiquement impossible à distinguer de l’hyperglycinémie non cétosique typique au début. Applegarth et Toone (2001) ont examiné 7 cas de NKH transitoire.

Korman et al. (2004) ont rapporté 3 frères et sœurs d’une famille palestinienne musulmane consanguine qui présentaient un phénotype inhabituel de NKH. Les 3 frères et sœurs ont reçu un diagnostic de NKH dans les 3 premiers jours de vie avec des niveaux élevés caractéristiques de glycine dans le LCR et le plasma et des ratios élevés de glycine dans le LCR et le plasma. Cependant, aucun d’entre eux n’a développé de symptômes neurologiques, et tous ont montré un développement approprié, y compris de bons résultats scolaires chez les 2 enfants en âge d’être scolarisés. Les 2 enfants plus âgés présentaient une hyperglycinémie persistante. Un patient d’une deuxième famille non apparentée diagnostiquée avec une NKH a eu des séquelles neurologiques légères. Chez les 4 patients, Korman et al. (2004) ont identifié une mutation homozygote dans le gène GLDC (238300.0006), qui s’est avérée conserver une activité enzymatique résiduelle de 32 % in vitro. Les auteurs ont suggéré que ces patients présentaient un nouveau phénotype de NKH.

L’hyperglycinémie non cétosique est héritée comme un trait autosomique récessif.

Gerritsen et al. (1965) ont décrit une excrétion anormalement basse d’oxalate dans l’urine et ont postulé un défaut de la glycine oxydase. Ando et al. (1968) ont localisé le défaut à la glycine formiminotransférase. Tada et al. (1969) ont conclu que la lésion primaire dans l’hyperglycinémie de la variété non cétotique se situe dans la réaction de clivage de la glycine. Baumgartner et al. (1969) ont montré que la variété non cétotique peut avoir un début fulminant. Le défaut concerne l’enzyme impliquée dans la conversion de la glycine en CO2, NH3 et acide hydroxyméthyltétrahydrofolique. De Groot et al. (1970) ont décrit 2 sœurs atteintes de parents consanguins et ont présenté des preuves indiquant que le défaut se situe dans la glycine décarboxylase, plutôt que dans la glycine oxydase.

Toone et al. (2003) ont effectué une analyse rétrospective d’un groupe de patients atteints de NKH et ont constaté que plus de 50% présentaient des mutations de la protéine T (238310). Les patients étudiés présentaient 1 ou plusieurs résultats biochimiques inhabituels : activité résiduelle du système de clivage de la glycine dans le foie, activité résiduelle du système de clivage de la glycine dans les lymphoblastes, et/ou augmentation du rapport glycine/sérine du liquide amniotique avec un taux normal de glycine du liquide amniotique lors du diagnostic prénatal. Les patients sélectionnés présentaient une incidence beaucoup plus élevée de défauts de la protéine T que celle attendue dans la population générale des patients atteints de NKH. Toone et al. (2003) ont rapporté 3 nouvelles mutations et 5 polymorphismes du gène de la protéine T, des méthodes PCR/enzyme de restriction pour 1 mutation et 2 polymorphismes, et une estimation de leur fréquence chez les témoins normaux.

Une fréquence élevée d’encéphalopathie à la glycine a été trouvée en Finlande ; l’incidence a été estimée à 1 sur 55 000 nouveau-nés dans l’ensemble, et à 1 sur 12 000 dans le nord de la Finlande (von Wendt et Simila, 1980 ; Boneh et al., 2005). Des incidences élevées ont également été signalées en Colombie-Britannique et dans de petits villages arabes en Israël (Boneh et al., 2005).

Applegarth et Toone (2001) ont examiné le diagnostic de laboratoire de l’encéphalopathie de la glycine et ont confirmé 9 mutations dans la protéine T et 8 mutations dans la protéine P.

Tan et al. (2007) ont rapporté avoir dépisté 733 527 bébés sur 8 ans dans le cadre du New South Wales Newborn Screening Program et ont par la suite diagnostiqué 9 bébés atteints d’hyperglycinémie non cétosique. Deux d’entre eux présentaient des taux de glycine néonatale supérieurs à leur seuil de tolérance et se sont présentés dans les 72 heures. Les autres patients n’auraient pas pu être diagnostiqués par le dépistage néonatal sans un taux de rappel inacceptable. Tan et al. (2007) ont conclu que les bébés atteints d’hyperglycinémie non cétosique n’étaient généralement pas identifiables par les stratégies de dépistage néonatal disponibles à l’époque.

Diagnostic prénatal

Hayasaka et al. (1990) ont décrit le diagnostic prénatal de l’hyperglycinémie non cétosique par une analyse enzymatique du système de clivage de la glycine dans les villosités chorioniques. Toone et al. (1994) ont décrit leur expérience du dosage direct de l’enzyme de clivage de la glycine dans les échantillons de villosités choriales dans 50 grossesses à risque.

Applegarth et al. (2000) ont signalé 3 résultats de diagnostic prénatal faussement négatifs en utilisant la mesure directe de l’activité de l’enzyme de clivage de la glycine dans des tissus de villosités choriales non cultivées provenant de 290 grossesses à risque d’encéphalopathie à la glycine. En raison de ces faux négatifs, Applegarth et al. (2000) ont conseillé qu’il existe une zone grise d’activité ininterprétable où les valeurs enzymatiques affectées et normales se chevauchent, et ont suggéré qu’il y a environ 1% de chance qu’une grossesse avec une activité normale de l’échantillon de villosités choriales aboutisse à un enfant affecté.

Kure et al. (1999) ont réalisé un diagnostic prénatal de NKH par analyse enzymatique d’échantillons de villosités choriales dans 28 familles et par analyse d’ADN dans 2 familles. Dans 26 familles, l’analyse enzymatique du système de clivage de la glycine (GCS) a donné un diagnostic non ambigu ; les résultats non concluants dans 2 familles étaient dus à une activité GCS limite. Un deuxième échantillon chorionique a été analysé dans ces deux familles. Dans un cas, l’activité GCS était normale dans le second échantillon et le bébé n’avait pas de NKH. Dans l’autre cas, Kure et al. (1999) ont à nouveau trouvé une activité GCS extrêmement faible dans un deuxième échantillon, mais un bébé en bonne santé est né. La cause de ce résultat faux-positif était inconnue. Kure et al. (1999) ont également signalé la possibilité d’obtenir un diagnostic prénatal sans ambiguïté dans des familles arabes finlandaises et israéliennes en raison des mutations prévalentes dans ces populations. La mutation H42R dans la protéine T (238310.0003) peut conduire à une activité enzymatique ambiguë, suggérant un avantage pour l’analyse de l’ADN.

Hamosh et al. (1992) ont rapporté une amélioration clinique et électrophysiologique chez un enfant atteint de GCE qui a été traité avec du dextrométhorphane et du benzoate de sodium à partir du douzième jour de vie. Le dextrométhorphane est un antagoniste non compétitif des récepteurs du glutamate de type NMDA, qui peuvent être stimulés par la glycine. Zammarchi et al. (1994) n’ont rapporté qu’une amélioration transitoire avec le même schéma thérapeutique lorsque le traitement a été instauré à 65 heures de vie. L’enfant est mort à l’âge de 5 mois et 7 jours malgré l’augmentation des doses de dextrométhorphane jusqu’à 40 mg par kilogramme et par jour. La base enzymatique de la GCE chez le nourrisson traité avec succès ou non n’a pas été précisée. Les auteurs ont émis l’hypothèse que les différentes réponses pourraient refléter une hétérogénéité génétique.

Le traitement des patients atteints de GCE avec de fortes doses de benzoate peut entraîner une diminution des niveaux de glycine dans le LCR et améliorera le contrôle des crises et l’éveil (Hamosh et al., 1992), améliorant ainsi la qualité de vie des nourrissons survivants, mais même lorsqu’il est commencé tôt, il peut ne pas empêcher le développement d’un retard mental (Zammarchi et al., 1994). Les épisodes de léthargie, de coma et d’augmentation des crises peuvent être causés à la fois par une hyperglycinémie due à un sous-dosage de benzoate, ou par une toxicité due à un surdosage. Van Hove et al. (1995) ont trouvé une carence en carnitine plasmatique chez 3 des 4 patients atteints de GCE traités au benzoate de sodium, et la benzoylcarnitine a été identifiée dans le plasma, l’urine et le LCR. Un traitement à la L-carnitine a normalisé la carnitine libre plasmatique. Une surveillance étroite des taux de glycine, de benzoate et de carnitine est conseillée chez les patients recevant du benzoate.

Neuberger et al. (2000) ont rapporté le cas d’une fillette de 6 mois qui présentait une hypotonie et un léger retard psychomoteur et dont on a découvert par la suite qu’elle était atteinte d’une NKH confirmée par une diminution de l’activité du système de clivage de la glycine dans le foie. Après que la patiente ait développé une hypsarythmie et fait une seule crise, un traitement à base de benzoate de sodium et de dextrométhorphane a été mis en place. Au cours de l’année suivante, la fillette n’a pas eu de crises et l’activité de l’EEG s’est améliorée. Elle a présenté un développement psychomoteur retardé mais en constante progression. À l’âge de 20 mois, elle a commencé à marcher librement mais présentait une hypotonie musculaire généralisée et un retard mental modéré. L’arrêt du dextrométhorphane après un an n’a pas modifié l’état clinique ou l’EEG. Cependant, après l’arrêt du benzoate de sodium, une activité épileptique à l’EEG et des changements comportementaux sont apparus. Ces changements ont disparu rapidement après la réinstauration du traitement au benzoate de sodium.

Korman et al. (2006) ont rapporté un patient atteint de NKH causé par une mutation homozygote dans le gène GLDC. Il était né de cousins germains arabes palestiniens. Le patient a été diagnostiqué en période prénatale et traité dès la naissance avec du benzoate de sodium oral et de la kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA. Bien que l’hypotonie et l’apnée néonatales ne se soient pas produites, le résultat à long terme à l’âge de 11 mois était mauvais, avec des crises intraitables et un retard psychomoteur sévère. Korman et al. (2006) ont noté que le niveau de glycine plasmatique chez cet enfant était normal à la naissance, reflétant probablement la clairance placentaire, alors que le niveau de glycine dans le LCR était nettement élevé, ce qui suggère que le cerveau en développement avait été exposé prénatalement à la toxicité potentielle de la glycine.

L’hyperglycinémie non cétosique a été nommée à l’origine pour la distinguer de l’hyperglycinémie cétosique, qui est maintenant connue comme étant l’acidémie propionique (606054). Comme cette distinction n’est plus nécessaire et que la confusion clinique entre l’hyperglycinémie et l’hyperglycémie se produit, un nom plus approprié pour ce trouble est l’encéphalopathie à la glycine (Hamosh, 2001).

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