Entrée OMIM – # 125370 – ATROPHIE DENTATORUBRALE-PALLIDOLUYSIENNE ; DRPLA

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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car l’atrophie dentatorubrale-pallidoluysienne (DRPLA) est causée par une répétition trinucléotidique étendue hétérozygote dans le gène ATN1 (607462) sur le chromosome 12p13.

L’atrophie dentatorubrale-pallidoluysienne (DRPLA) est une maladie neurodégénérative autosomique dominante rare dont les manifestations cliniques protéiformes consistent en diverses combinaisons de myoclonies, de crises, d’ataxie, de choréoathétose et de démence. La présentation clinique est en corrélation avec la taille des répétitions CAG causales, et à ce titre, les membres de la famille affectés peuvent présenter des modèles très différents de la maladie (résumé de Vinton et al., 2005).

Dans 5 familles, Naito et Oyanagi (1982) ont rapporté un syndrome d’épilepsie myoclonique, de démence, d’ataxie et de choréoathétose. A l’autopsie, les principaux changements neuropathologiques consistaient en une dégénérescence combinée des systèmes dentatorubral et pallidoluysien. L’hérédité est autosomique dominante. Le début de la maladie se situe généralement dans la vingtaine et la mort dans la quarantaine. Bien que cette affection ait peut-être été décrite pour la première fois par Smith et al. (1958) et que plusieurs cas sporadiques aient été rapportés dans les pays occidentaux, ce trouble semble être très rare, sauf au Japon où d’autres cas héréditaires ont été décrits (Iizuka et al., 1984 ; Iwabuchi et al., 1985 ; Takahashi et al., 1988). Hirayama et al. (1981) ont classé 3 formes cliniques de DRPLA : la forme ataxo-choréo-athétoïde, la forme pseudo-Huntington et la forme épilepsie myoclonique.

Tomoda et al. (1991) ont décrit une famille japonaise avec 12 individus affectés sur 3 générations. Ils ont souligné que les patients avec un début dans l’enfance ont généralement le syndrome d’épilepsie myoclonique progressive (PME) (254800).

Warner et al. (1994) ont décrit 1 famille au Royaume-Uni dans laquelle l’expansion de la répétition DRPLA a été démontrée chez 3 frères et sœurs affectés. Au cours de l’étude de la maladie de Huntington (HD ; 143100) dans le Wessex au Royaume-Uni, Connarty et al. (1996) ont trouvé une deuxième famille avec DRPLA. Un père et une fille étaient atteints.

Dans une seule famille japonaise, Saitoh et al. (1998) ont observé 5 types cliniques différents de DRPLA. Deux frères et sœurs et leur oncle paternel ont manifesté le type juvénile, le père des frères et sœurs avait le type adulte tardif, et un autre oncle paternel avait le type adulte précoce. L’analyse génétique a confirmé le diagnostic pour la proband et sa fratrie. En suivant l’évolution clinique et les changements électroencéphalographiques, ils ont constaté que les types de crises d’épilepsie et les EEG des patients DRPLA juvéniles changeaient au fur et à mesure de l’évolution. Les frères et sœurs présentaient des niveaux différents de gravité clinique malgré l’expansion similaire de l’ADN détectée dans leurs lymphocytes (voir CORRESPONDANCES GÉNOTYPE/PHÉNOTYPE).

Shimojo et al. (2001) ont rapporté 2 patients non apparentés atteints de DRPLA infantile. Les deux patients se sont développés normalement jusqu’à l’âge de 6 mois environ, lorsque des signes moteurs, tels que des difficultés à contrôler la tête, une choréoathétose, des mouvements hyperkinétiques, des mouvements involontaires et des crises d’épilepsie se sont développés. L’IRM des deux patients a montré une atrophie cérébrale et un retard de myélinisation. Les tailles des répétitions CAG étaient de 93 et 90, ce qui représente une expansion extrême des répétitions. Bien que les parents aient refusé l’analyse de l’ADN, Shimojo et al. (2001) ont suggéré que le début précoce et les cours cliniques sévères étaient liés aux longues répétitions.

Syndrome de Haw River

Farmer et al. (1989) ont décrit une famille, dont les ancêtres sont nés à Haw River, en Caroline du Nord, qui contenait des membres sur 5 générations avec un trouble neurologique autosomique dominant. Elle se caractérisait par l’apparition, entre 15 et 30 ans, d’une ataxie, de crises, de mouvements choréiformes, d’une démence progressive et d’un décès après 15 à 25 ans de maladie. Les résultats neuropathologiques obtenus chez deux membres décédés de la famille étaient remarquablement similaires, notamment une perte neuronale marquée du noyau denté, une microcalcification du globus pallidus, une dystrophie neuroaxonale du noyau gracilis et une démyélinisation du centrum semiovale. Les résultats cliniques et pathologiques étaient étroitement corrélés : l’ataxie et la chorée étaient liées à une perte neuronale sévère dans le noyau denté avec calcification dans le globus pallidus. La démence est survenue à partir d’une démyélinisation progressive du centrum semiovale, et la perte de la fonction de la colonne postérieure est survenue à partir d’une dystrophie neuroaxonale du nucleus gracilis et du nucleus cuneatus.

Burke et al. (1994) ont noté que les différences phénotypiques entre le syndrome de Haw River et le DRPLA incluent l’absence de crises myocloniques dans le SRH ainsi que la présence d’une démyélinisation étendue de la substance blanche sous-corticale, de calcifications des ganglions de la base et d’une dystrophie neuroaxonale qui ne sont pas observées dans le DRPLA.

Le schéma de transmission du DRPLA dans les familles rapportées par Naito et Oyanagi (1982), Tomoda et al. (1991) et d’autres était cohérent avec une transmission autosomique dominante.

Kondo et al. (1990) ont démontré que le gène mutant dans ce trouble n’est pas un allèle du locus de la maladie de Huntington (143100), même s’il existe un chevauchement phénotypique suffisant pour entraîner une confusion dans le diagnostic ; ils ont constaté que dans 4 familles, il y avait des scores de lod négatifs pour le DRPLA et le D4S10, le locus d’abord lié à la HD.

Nagafuchi et al. (1994) ont cité des analyses de liaison utilisant des marqueurs polymorphes dans des familles DRPLA qui ont localisé le locus du gène responsable sur le chromosome 12p. Le locus DRPLA ségrégeait avec CD4 (186940), avec un maximum lod = 3,61 à thêta = 0,00, et également avec VWF (613160), avec un maximum lod = 3,32 à thêta = 0,06. Le CD4 et le VWF sont tous deux localisés sur le chromosome 12pter-p12. Pour définir l’emplacement précis du gène DRPLA, Kuwano et al. (1996) ont étudié les génotypes de 4 patients, chacun présentant une délétion différente de 12p. Le gène de DRPLA a été assigné à 12p13.1-p12.3.

Burke et al. (1994) ont trouvé que le locus HRS est étroitement lié à la région de DRPLA sur 12p.

Cancel et al. (1994) ont étudié une grande famille française dans laquelle le trouble chez 11 individus affectés a été considéré comme compatible avec le DRPLA. Une suggestion de liaison a cependant été trouvée à la région du chromosome 14 (q24.3-qter) où le gène de l’ataxie spinocérébelleuse-3 (SCA3)/maladie de Machado-Joseph (607047) a été cartographié.

L’ALD est l’un des nombreux exemples de troubles liés à l’expansion d’une répétition trinucléotidique. Koide et al. (1994) ont recherché un catalogue de gènes identifiés par Li et al. (1993) qui contenaient des répétitions trinucléotidiques exprimées dans le cerveau humain. L’un de ces ADNc, B37 (ATN1), dont on sait qu’il est localisé sur le chromosome 12, a été examiné et on a constaté qu’il présentait une expansion de la répétition CAG (607462.0001) chez 22 individus atteints de DRPLA. Le syndrome du X fragile (300624), la dystrophie myotonique (voir 160900), la maladie de Kennedy (313200), la maladie de Huntington, l’ataxie spinocérébelleuse-1 (SCA1 ; 164400) et le retard mental du XE fragile (voir 309548) étaient les troubles précédemment identifiés dus à une expansion des répétitions trinucléotidiques.

Burke et al. (1994, 1994) ont démontré que malgré leurs origines culturelles distinctes et leurs différences cliniques et pathologiques, le syndrome de Haw River et le DRPLA sont est causé par la même répétition CAG expansée dans le gène ATN1 (607462.0001).

Burke et al. (1994) ont suggéré que la différence de fréquence raciale du DRPLA est probablement due à des différences dans la taille de la répétition. La fréquence de l’allèle répété de taille intermédiaire était très faible chez les Européens, un peu plus élevée chez les Afro-américains et relativement élevée (5-10%) chez les Japonais. Cette situation est comparable à la quasi-absence de dystrophie myotonique (DM ; 160900) chez les Noirs d’Afrique du Sud, chez qui la fréquence des répétitions CTG de grande longueur est beaucoup plus faible que dans les populations blanches et japonaises (Goldman et al., 1994). Voir les graphiques de la distribution des fréquences des répétitions trinucléotidiques CAG dans 3 populations présentés par Burke et al. (1994), dont des collègues japonais.

Anticipation génétique

Koide et al. (1994) ont trouvé une bonne corrélation entre la taille de l’expansion des répétitions (CAG)n et l’âge de survenue. Les patients dont l’apparition était plus précoce avaient tendance à présenter un phénotype d’épilepsie myoclonique progressive et des expansions plus importantes. Ils ont proposé que la grande variété de manifestations cliniques du DRPLA puisse être expliquée par l’expansion variable et instable de la répétition CAG. Bien que seuls 5 cas de transmission paternelle et 2 cas de transmission maternelle aient été analysés, la longueur de l’unité de répétition était modifiée dans tous les cas : le changement moyen de la longueur de répétition pour la transmission paternelle était une augmentation de 4,2 répétitions, tandis que celui de la transmission maternelle était une diminution de 1,0 répétition.

Nagafuchi et al. (1994) ont constaté que la taille des répétitions variait de 7 à 23 chez les individus normaux. Chez les patients, un allèle était étendu à entre 49 et 75 répétitions ou parfois même plus. L’expansion était généralement associée à la transmission paternelle. Comme Koide et al. (1994), ils ont constaté que la taille des répétitions était étroitement liée à l’âge d’apparition des symptômes et à la gravité de la maladie. Komure et al. (1995) ont analysé les répétitions de trinucléotides CAG chez 71 individus provenant de 12 pedigrees japonais DRPLA qui comprenaient 38 individus affectés. Les allèles normaux variaient de 7 à 23 répétitions, tandis que les individus affectés avaient de 53 à 88 répétitions. Comme Koide et al. (1994) et Nagafuchi et al. (1994), ils ont trouvé une corrélation négative significative entre la longueur des répétitions CAG et l’âge d’apparition. Dans 80% des transmissions paternelles, il y avait une augmentation de plus de 5 répétitions, alors que toutes les transmissions maternelles ont montré soit une diminution, soit une augmentation de moins de 5 répétitions.

Aoki et al. (1994) ont démontré que l’anticipation avec expansion de la répétition CAG peut se produire aussi bien par la mère que par le père. Ils ont étudié 2 familles dans lesquelles la progéniture présentait une épilepsie myoclonique progressive avec un début dans l’enfance. Dans une famille, les patients de la première génération présentaient une ataxie cérébelleuse légère se manifestant entre 52 et 60 ans. Une patiente de la deuxième génération, la mère, a présenté une ataxie sévère avec un début au début de la trentaine. La progéniture de la troisième génération a présenté un retard mental, des convulsions et des myoclonies à partir de l’âge de 8 ans. Sano et al. (1994) ont étudié 4 familles et ont également démontré l’anticipation. Les patients âgés souffraient d’ataxie cérébelleuse avec ou sans démence, tandis que les patients plus jeunes présentaient un syndrome d’épilepsie myoclonique progressive, composé d’un retard mental, d’une démence, d’une ataxie cérébelleuse ainsi que d’une épilepsie et de myoclonies. L’anticipation avec la transmission paternelle était significativement plus importante qu’avec la transmission maternelle.

Sato et al. (1995) ont rapporté une homozygotie pour un modeste triplet répété (57 répétitions) chez un homme présentant un début précoce de DRPLA à l’âge de 17 ans. Ses parents étaient des cousins germains et étaient neurologiquement normaux à l’âge de 73 et 71 ans, malgré la présence de 57 répétitions CAG à l’état hétérozygote. Quatre des frères et sœurs du proband sont morts à l’âge de 12 ans avec le phénotype d’une épilepsie myoclonique progressive. Ces résultats ont conforté l’hypothèse selon laquelle les caractéristiques cliniques de la DRPLA, comme celles de la maladie de Machado-Joseph, sont influencées par le dosage de l’expansion des répétitions de triplets, contrairement à la maladie de Huntington, dans laquelle l’état homozygote ne semble pas être différent cliniquement de l’état hétérozygote.

Norremolle et al. (1995) ont décrit une famille danoise dans laquelle on pensait que les personnes affectées sur au moins 3 générations étaient atteintes de la maladie de Huntington. L’analyse du gène de la huntingtine ayant révélé des allèles normaux et certains des patients ayant des crises, ils ont analysé le gène B37 et ont trouvé des répétitions CAG significativement allongées, comme cela avait été rapporté dans les cas de DRPLA. Norremolle et al. (1995) ont signalé que des personnes affectées avec des longueurs de répétition presque identiques présentaient des symptômes très différents. On a observé à la fois une expansion et une contraction dans la transmission paternelle.

Ikeuchi et al. (1996) ont analysé les schémas de ségrégation de 411 transmissions de 24 pedigrees DRPLA et de 80 transmissions dans 7 pedigrees de la maladie de Machado-Joseph (MJD ; 109150), les diagnostics ayant été confirmés par des tests moléculaires. Des distorsions significatives en faveur de la transmission des allèles mutants ont été trouvées dans la méiose masculine, où les allèles mutants ont été transmis à 62% de toute la descendance dans le cas de DRPLA (P inférieur à 0,01) et à 73% dans le cas de MJD (P inférieur à 0,01). Les résultats ont été considérés comme cohérents avec une pulsion méiotique dans les deux troubles. Les auteurs ont commenté qu’étant donné qu’une instabilité méiotique plus importante de la longueur des répétitions trinucléotidiques CAG est observée dans la méiose masculine que dans la méiose féminine et que l’entraînement méiotique est observé uniquement dans la méiose masculine, ces résultats ont soulevé la possibilité qu’un mécanisme moléculaire commun sous-tend l’entraînement méiotique et l’instabilité méiotique dans la méiose masculine.

Sur la base d’études réalisées dans une famille du Tennessee largement atteinte, Potter (1996) a souligné la variabilité intrafamiliale et l’absence de corrélation étroite entre l’âge d’apparition et le nombre de répétitions (CAG)n dans cette maladie. Les études ont été réalisées sur de l’ADN dérivé de leucocytes ; une instabilité spécifique des tissus (mosaïcisme somatique) a été rapportée dans la DRPLA.

Takiyama et al. (1999) ont déterminé la taille de la répétition CAG dans 427 spermatozoïdes uniques provenant de 2 hommes atteints de DRPLA. La variance moyenne de la modification de la taille des répétitions CAG dans le sperme des patients atteints de DRPLA (288,0) était supérieure à toutes les variances de la taille des répétitions CAG dans le sperme des patients atteints de la maladie de Machado-Joseph (38,5), de la maladie de Huntington (69,0) et de l’amyotrophie spinale et bulbaire (16,3 ; 313200), ce qui correspond à l’observation clinique selon laquelle l’anticipation génétique sur la transmission paternelle de la DRPLA est la plus importante parmi les maladies à répétitions CAG. La variance était différente chez les 2 patients (51,0 vs 524,9, P supérieur à 0,0001). Le rapport de ségrégation entre les spermatozoïdes à allèle normal et ceux à allèle étendu était de 1:1.

Vinton et al. (2005) ont rapporté une famille caucasienne de 3 générations d’origine macédonienne atteinte de DRPLA, se manifestant par des présentations très légères chez les personnes âgées, sévères chez les jeunes adultes et sévères chez les enfants dans les 3 générations, respectivement. Une expansion de l’atrophine-1 de 52, 57 et 66 répétitions a été démontrée chez les trois patients, respectivement. Vinton et al. (2005) ont déclaré que l’expansion trinucléotidique grand-parentale de 52 répétitions était la plus petite mutation ouvertement pathogène jamais signalée.

En étudiant l’expansion CAG dans le cerveau et d’autres tissus provenant de 6 patients DRPLA non apparentés, Ueno et al. (1995) ont montré que les tailles de l’expansion CAG dans diverses régions du cerveau, à l’exception du cervelet, étaient généralement plus grandes de plusieurs répétitions que dans les autres tissus périphériques. Les échantillons de cerveau présentaient une plus grande variation de l’expansion par rapport aux autres tissus, mais ni la taille de l’expansion CAG ni le degré de variation des répétitions CAG ne correspondaient aux résultats détaillés de l’atteinte neuropathologique. Ils ont conclu que l’instabilité somatique de la répétition CAG provoque une variabilité tissulaire, mais que d’autres facteurs régionaux ou spécifiques du type cellulaire doivent expliquer la sélectivité des dommages cellulaires dans le DRPLA.

Burke et al. (1996) ont démontré que des peptides polyglutaminés synthétiques, la protéine DRPLA et la huntingtine (613004) provenant d’individus non affectés avec des tracts polyglutaminés de taille normale se lient à la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPD ; 138400). Les auteurs ont postulé que les maladies caractérisées par la présence d’une répétition CAG étendue peuvent partager une pathogenèse métabolique commune impliquant la GAPD comme composant fonctionnel. Roses (1996) et Barinaga (1996) ont passé en revue ces résultats.

Hayashi et al. (1998) ont utilisé un anticorps contre l’ubiquitine pour examiner le cerveau et la moelle épinière de 7 patients atteints de DRPLA. Ils ont trouvé de petites inclusions intranucléaires rondes et immunoréactives à la fois dans les neurones et les cellules gliales de diverses régions du cerveau. La microscopie électronique a montré que ces inclusions sont composées de structures granulaires et filamenteuses. Ces résultats suggèrent fortement que, dans le DRPLA, l’apparition d’inclusions neuronales et gliales est directement liée à la répétition CAG élargie responsable, que les neurones sont affectés beaucoup plus largement que ce qui avait été reconnu auparavant, et que les cellules gliales sont également impliquées dans le processus de la maladie.

Sisodia (1998) a examiné l’importance des inclusions nucléaires dans les troubles de la répétition de la glutamine. Pour une revue complète du DRPLA, y compris la littérature japonaise, voir Kanazawa (1998).

Yamada et al. (2002) ont noté que certains patients atteints de DRPLA présentent des lésions de la substance blanche caractérisées neuropathologiquement par une pâleur diffuse de la myéline. Le nombre de lésions est corrélé à l’augmentation de l’âge, leur degré étant plus faible chez les jeunes et plus sévère chez les adultes plus âgés. Dans des études immunohistochimiques de cerveaux de 12 patients atteints et de souris transgéniques avec des répétitions (CAG)n étendues, Yamada et al. (2002) ont trouvé une immunoréactivité pour le polyQ dans certains noyaux gliaux qui était augmentée avec des expansions plus importantes de répétitions (CAG)n. Les auteurs ont conclu que les oligodendrocytes étaient plus résistants que les oligodendrocytes. Les auteurs ont conclu que les oligodendrocytes sont une cible pour la pathogénie du polyQ dans le DRPLA et peuvent conduire à la dégénérescence de la matière blanche.

Puisque le DRPLA se produit presque uniquement chez les Japonais, Koide et al. (1994) ont suggéré qu’il pourrait exister un effet fondateur. Dans une enquête nationale sur les patients japonais, Hirayama et al. (1994) ont estimé la prévalence de toutes les formes de dégénérescence spinocérébelleuse à 4,53 pour 100 000, dont 2,5 % seraient atteints de DRPLA. Watanabe et al. (1998) ont étudié 101 familles d’ataxies spinocérébelleuses du centre de l’île de Honshu au Japon, en utilisant une approche de diagnostic moléculaire avec amplification de la répétition trinucléotidique CAG des gènes responsables. Le DRPLA s’est classé en deuxième position en termes de prévalence, représentant 19,8 % des cas.

Le DRPLA a été considéré comme rare en Europe. Dubourg et al. (1995) n’ont pas réussi à trouver un seul cas dans une enquête portant sur 117 patients français atteints d’ataxie cérébelleuse et issus de 94 familles, concluant que la DRPLA est rare dans la population française.

Au sein de 202 familles japonaises et 177 familles caucasiennes atteintes d’une ACS autosomique dominante, Takano et al. (1998) ont constaté que la prévalence de la DRPLA était significativement plus élevée dans la population japonaise (20%) par rapport à la population caucasienne (0%). Cela correspondait à des fréquences plus élevées d’allèles CAG ATN1 normaux de grande taille (plus de 17 répétitions) chez les témoins japonais par rapport aux témoins caucasiens. Ces résultats suggèrent que les grands allèles normaux contribuent à la génération d’allèles étendus qui conduisent à l’ACS dominante.

Shimizu et al. (2004) ont estimé la prévalence de l’ataxie cérébelleuse autosomique dominante (ADCA) dans la préfecture de Nagano au Japon à au moins 22 pour 100 000. Trente et une familles sur 86 (36 %) étaient positives pour les expansions répétées responsables de la maladie SCA : SCA6 (183086) était la forme la plus courante (19%), suivie de DRPLA (10%), SCA3 (109150) (3%), SCA1 (2%) et SCA2 (183090) (1%). Les auteurs ont noté que la prévalence du SCA3 était plus faible que dans d’autres régions du Japon et que le nombre de familles atteintes de SCA génétiquement indéterminé était beaucoup plus élevé à Nagano que dans d’autres régions. Nagano est le district central de l’île principale du Japon, situé dans une zone montagneuse entourée par les Alpes japonaises. La géographie restreinte a suggéré que les effets fondateurs peuvent avoir contribué à la fréquence élevée des familles ADCA génétiquement indéterminées.

DRPLA semble avoir été décrit pour la première fois par Smith et al. (1958). Smith (1975) a écrit sur ce trouble sous la désignation d’atrophie dentatorubropallidoluysienne.