La plus grande limite de cette étude est probablement le faible nombre de participants. Cependant, le recrutement des patients de l’étude a été très difficile, car les patients présentant des complications macro- ou microvasculaires ont dû être exclus de cette étude pour des raisons éthiques. Malheureusement, les médicaments n’ont pas été administrés de manière contrôlée par placebo. Ce fait contribue aux faiblesses de cette étude. Une autre limite de cette étude consiste en la brièveté relative des périodes de traitement par rapport au traitement à vie dans la pratique clinique. Cependant, les périodes de traitement devaient être relativement courtes pour des raisons éthiques, car les directives internationales propagent des valeurs cibles pour le cholestérol LDL < 100 mg/dl chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de dyslipoprotéinémie. Ces valeurs cibles n’ont été atteintes que par une minorité de patients au cours de chaque période de traitement.
En plus des modifications attendues des concentrations lipidiques, le traitement par atorvastatine et fénofibrate a entraîné des effets différentiels sur plusieurs concentrations plasmatiques de molécules d’adhésion dans la dyslipoprotéinémie diabétique. Les concentrations d’E-sélectine ont été abaissées pendant le traitement par atorvastatine (-7%, ns) et par fénofibrate (-10%, p < 0,05). Le traitement par atorvastatine a réduit les niveaux de VCAM-1 de 4 % (p < 0,05), tandis que les concentrations de VCAM-1 sont restées inchangées (+1 %, ns) pendant le traitement par fénofibrate. Les niveaux d’ICAM-1 n’ont pas été influencés par les deux formes de thérapie. Cependant, ces réductions se sont avérées statistiquement significatives lorsque les concentrations de molécules d’adhésion avant et après le traitement ont été comparées. La comparaison directe des valeurs post-traitement pour chaque médicament a montré une tendance à des réductions plus importantes des taux d’E-sélectine pendant le traitement par le fénofibrate, et de VCAM-1 pendant le traitement par l’atorvastatine, mais ces réductions n’étaient pas statistiquement significatives.
Deux études évaluant des cohortes plus importantes de patients hypertriglycéridémiques avec de faibles taux de cholestérol HDL ont révélé des corrélations négatives entre le cholestérol HDL et les taux de molécules d’adhésion. Toutefois, leurs résultats n’étaient pas très concluants. Une étude a observé que la diminution des taux de cholestérol HDL était associée à l’augmentation des taux de VCAM-1 et d’ICAM-1, mais pas à celle des taux de E-sélectine. D’autre part, une autre étude n’a pas observé d’association des niveaux de VCAM-1 dans les groupes de patients ayant un taux de cholestérol HDL élevé, intermédiaire ou faible. Chez les personnes ayant un taux de cholestérol HDL (inférieur au 10e percentile), cette étude a trouvé une corrélation entre les concentrations de cholestérol HDL et les taux d’ICAM-1 et d’E-sélectine, mais pas avec le VCAM-1. Les résultats de la partie intervention de la dernière étude mentionnée concordent en partie avec nos conclusions. Dans un groupe de 20 patients non diabétiques présentant un profil lipidique similaire (c’est-à-dire des concentrations similaires de triglycérides, de cholestérol LDL et HDL), le traitement par fénofibrate a entraîné une diminution des niveaux d’E-sélectine. Cette diminution de l’E-sélectine était faiblement associée à l’augmentation observée et bien connue du cholestérol HDL pendant le traitement par fibrate. Il est possible que notre groupe d’étude comprenait trop peu de patients pour confirmer cette faible association. Cependant, d’autres mécanismes d’action des fibrates, indépendants des lipides, semblent également plausibles : Les fibrates, comme les thiazolidinediones (sensibilisateurs à l’insuline), activent le système des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR). Le traitement du diabète sucré de type 2 par la troglitazone a entraîné une réduction de 23 % des taux de sélectine électronique. Ainsi, l’activation commune du système PPAR pendant le traitement par fibrate et glitazone pourrait expliquer des effets similaires sur les taux d’E-sélectine. Par conséquent, la réduction de la sélectine E pendant le traitement par fibrate pourrait être un effet indépendant des lipoprotéines, c’est-à-dire un effet pléiotropique du traitement par fibrate. Cependant, pendant le traitement par la troglitazone, la diminution des taux d’E-sélectine était associée à une moindre sensibilité à l’oxydation du cholestérol LDL. Puisque le fénofibrate induit un changement dans la distribution des sous-types de LDL, des LDL petites et denses aux LDL de densité intermédiaire , qui sont moins sensibles à l’oxydation , le fénofibrate peut également avoir induit une réduction de l’E-sélectine via un changement bénéfique dans la distribution des sous-types de LDL.
Bien que la réduction du niveau d’E-sélectine pendant le traitement par l’atorvastatine n’ait pas été significative dans notre étude, le traitement par les inhibiteurs de l’HMGCoA réductase a réduit efficacement les niveaux d’E-sélectine chez les patients hypercholestérolémiques et chez les patients atteints de dyslipoprotéinémie diabétique . L’effet plus profond sur les concentrations d’E-sélectine dans ces études pourrait être dû à la réduction plus importante du cholestérol LDL et à la durée plus longue du traitement, respectivement. Il est également possible que la réduction de la sélectine E pendant le traitement par les inhibiteurs de l’HMGCoA soit médiée par la réduction des LDL petits et denses, car les réductions absolues du cholestérol LDL petit et dense étaient similaires pendant les traitements par l’atorvastatine ou le fénofibrate. Cependant, la médiation des niveaux d’E-sélectine par les LDL petits et denses semble peu probable car il n’y avait aucune corrélation entre les niveaux de base ou les réductions relatives du cholestérol LDL et des niveaux d’E-sélectine, respectivement. De plus, d’autres études n’ont pas démontré une influence du traitement par statine sur les concentrations d’E-sélectine chez les patients non diabétiques présentant une hyperlipoprotéinémie .
Alors que les concentrations d’ICAM-1 n’étaient pas influencées par l’une ou l’autre forme de traitement hypolipidémiant dans cette étude, les concentrations de VCAM-1 étaient réduites par l’atorvastatine uniquement. Cette réduction était corrélée à la réduction du cholestérol LDL (p < 0,05). Cette constatation est conforme aux études in vitro qui ont révélé une augmentation de l’expression du gène VCAM-1 pendant l’exposition du LDL à la culture de cellules endothéliales. La réduction du VCAM-1 pendant le traitement par l’atorvastatine confirme les résultats de Dalla Nora et al, qui ont trouvé une réduction encore plus prononcée des niveaux de VCAM-1 après 12 mois de traitement.
Donc, les changements observés dans les concentrations de molécules d’adhésion peuvent être liés soit à des changements dans les lipides, soit à des effets pléiotropes des médicaments hypolipidiques ou simplement refléter le fait qu’il y a moins d’athérosclérose active pendant le traitement hypolipidique. Les changements dans les lipides peuvent jouer un rôle important, car nous et d’autres avons observé que certains, mais pas tous, des changements dans les concentrations de molécules d’adhésion sont en corrélation avec les changements dans la concentration et/ou la composition des lipides. Les effets pléiotropiques des statines, qui ont été décrits en détail ailleurs, expliquent les effets indépendants des lipides de ces médicaments et font référence à des modifications de la thrombogénicité, de l’inflammation ainsi que de la prolifération et de la migration des myocytes artériels et de la fonction endothéliale. Contrairement aux effets pléiotropes souvent discutés des inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, on connaît moins les effets pléiotropes des fibrates. Cependant, il a été récemment démontré que le fénofibrate réduit les concentrations de sélectine E et d’ICAM-1 et améliore la fonction vasculaire chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie. Il est tout à fait probable qu’une amélioration de la fonction endothéliale entraîne également des changements dans la concentration des molécules d’adhésion. Enfin, les changements dans la concentration des molécules d’adhésion peuvent représenter une athérosclérose moins active. Cette hypothèse est étayée par des études qui indiquent que d’autres approches (par exemple, le traitement par un inhibiteur de l’ECA) réduisent également les concentrations de molécules d’adhésion. Notre étude n’a pas été conçue pour élucider les mécanismes reliant le traitement hypolipidémiant aux changements de la concentration des molécules d’adhésion, mais il est possible que tous les mécanismes mentionnés ci-dessus contribuent aux changements observés des taux plasmatiques d’E-sélectine et de VCAM-1.
Bien que les mécanismes exacts restent flous, il ne fait aucun doute que les molécules d’adhésion sont cliniquement importantes dans l’athérosclérose. Les concentrations de sélectine E indiquent une activation endothéliale et sont plus élevées chez les diabétiques que chez les témoins . La morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez les patients diabétiques de type 2 présentant une hyperlipoprotéinémie peuvent être réduites par un traitement hypolipidémiant à base de statines ou de fibrates. Il est possible que la réduction de l’athérosclérose dans les essais cliniques soit au moins partiellement due à la réduction des niveaux d’E-sélectine. Une étude récente a montré que le VCAM-1 était associé à la mortalité cardiovasculaire chez les diabétiques de type 2. La réduction du risque cardiovasculaire au cours du traitement par les inhibiteurs de l’HMGCoA réductase pourrait être en partie représentée par la réduction du VCAM-1.