Introduction du canal calcique
Le calcium est la substance de signalisation la plus ancienne et la plus utilisée dans la cellule et est impliqué dans la régulation de presque toutes les fonctions biologiques du corps, telles que la contraction cardiaque et musculaire, la transmission neuronale, l’apprentissage et la mémoire, l’embryogenèse et le développement, la prolifération et l’apoptose cellulaire, la division et la différenciation cellulaire, le métabolisme énergétique cellulaire, la modification de la phosphorylation et de la déphosphorylation des protéines, ainsi que l’expression et la régulation des gènes. La concentration en ions calcium libres cytoplasmiques des cellules de mammifères est généralement contrôlée à 100-200 nmol/L. Le gradient de concentration d’ions calcium, abrupt mais étroitement contrôlé, entre la membrane cellulaire et le cytoplasme et les organites est maintenu et régulé dynamiquement en fonction des besoins des cellules. Il s’appuie sur une variété de canaux ioniques, de pompes ioniques et de transporteurs qui fonctionnent ensemble. Bien que les mécanismes spécifiques varient d’une cellule à l’autre, les molécules impliquées dans le canal calcique comprennent les canaux ioniques des membranes cellulaires et des membranes des organites (qui font passer les ions calcium dans le cytoplasme), les transporteurs des membranes cellulaires et des membranes des organites (y compris le transport actif primaire et le transport secondaire), la protéine tampon calcique cytoplasmique et des organites (stockage combiné des ions calcium), etc. Toute anomalie dans ces liaisons peut entraîner une instabilité de l’homéostasie calcique et provoquer des maladies. L’élucidation du mécanisme de régulation du canal calcique révèle l’un des liens fondamentaux de l’homéostasie calcique et de la régulation des processus vitaux.
Le membre de la famille du canal calcique et leurs structures respectives
Le canal ionique calcique est un complexe protéique qui provoque la circulation des ions calcium entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule ainsi qu’entre l’organite et le cytoplasme. Les sources de calcium intracellulaire sont de deux sortes : l’entrée de calcium extracellulaire et les réserves de calcium intracellulaire. L’entrée du calcium extracellulaire dans la cellule peut être réalisée par les trois voies de canaux récepteurs suivantes : Le canal Cav, le canal calcique déclenché par le récepteur, le canal calcique contrôlant le réservoir de calcium, et la libération des réserves de calcium intracellulaire se fait principalement par 4 voies de canaux récepteurs, à savoir le canal IP3R, le canal du récepteur de la ryanodine, le canal du récepteur de l’acide nicotinique adénine dinucléotide phosphate (NAADP) et le canal du récepteur mitochondrial. En outre, la sortie de calcium dans le réticulum endoplasmique provoquée par une augmentation de la concentration d’ions calcium intracellulaires est appelée libération de Ca2+ induite par le Ca2+. Le canal Cav sur la membrane des cellules β de l’îlot et le canal IP3R, le canal RYR et le canal du récepteur NAADP sur la bibliothèque calcique intracellulaire sont les quatre principaux canaux récepteurs impliqués dans le processus de sécrétion de l’insuline. L’influx de calcium extracellulaire des îlots β se fait principalement par le canal Cav. Selon les caractéristiques électrophysiologiques, les canaux Cav peuvent être divisés en types L, P/Q, N, R et T, parmi lesquels les canaux Cav de type L jouent un rôle décisif dans le déclenchement de la sécrétion d’insuline. Le canal Cav est généralement constitué de 4 ou 5 des sous-unités α1, α2δ, β et γ. La sous-unité α1 est la sous-unité principale du canal Cav, qui constitue le canal de transport des ions calcium. D’autres sous-unités ne participent pas à la formation du canal Cav, mais régulent l’ouverture du canal de la sous-unité α1 et sont donc appelées sous-unités auxiliaires. Parmi elles, la sous-unité α2δ est liée par une sous-unité α2 glycosylée extracellulaire et une sous-unité δ transmembranaire hydrophobe par un lien disulfure. En outre, la sous-unité α2 possède un site de liaison pour un antagoniste de l’ion calcium, et l’antagoniste de l’ion calcium dihydropyridine fonctionne principalement en se liant à la sous-unité α2. IP3R est une glycoprotéine dont la masse moléculaire relative est d’environ 240000 à 300000. IP3R est divisé en type I-V, dont les types I-III sont exprimés sur les cellules β des îlots de Langerhans, en particulier le type III est le plus abondant. IP3R est distribué dans le réticulum endoplasmique des cellules bêta, et des études ont confirmé que IP3R est également présent sur les granules sécrétoires de l’insuline. IP3R a la propriété de se lier à l’inositol triphosphate (IP3) et de transporter les ions calcium. IP3R est formé par l’association non covalente d’homotétramères, et chaque sous-unité peut se lier à une molécule d’IP3. L’IP3R peut être divisé en trois parties : la zone de liaison de l’IP3, la zone de régulation des fonctions et la zone du canal calcique. La région du canal calcique est la base de la formation de la structure tétramère de l’IP3R, la région du canal calcique est donc très importante pour la structure de l’IP3R. Le canal RYR est une protéine de 45 000 acides aminés exprimée sur le réticulum endoplasmique et le réticulum sarcoplasmique avec une masse moléculaire relative de 565 000. Selon le gène codant, RYR est divisé en trois sous-types : RYR1, RYR2 et RYR3. Il existe principalement des canaux RYR2 sur le réticulum endoplasmique des cellules β des îlots de Langerhans.
Maladie liée au canal calcique et mécanisme de fonctionnement du canal calcique dans ces maladies
Le canal Ca2+ est une protéine transmembranaire multi-sous-unités, et le canal Ca2+ voltage-dépendant est généralement classé en type L (Cav1), type P/Q (Cav2.1), type N (Cav2.2), type R (Cav2.3) et type T (Cav3) et autres sous-types, distribués dans les neurones, le myocarde et d’autres parties, et impliqués dans la libération de neurotransmetteurs et le potentiel d’action du myocarde. L’étude a révélé que les antidépresseurs stimulent la gynogenèse dans l’hippocampe en impliquant les récepteurs couplés aux protéines G et les canaux calciques voltage-dépendants. Des données cliniques suggèrent que les bloqueurs des canaux calciques de type L peuvent traiter le trouble bipolaire, la schizophrénie et une série de maladies neuropsychiatriques telles que la dépression. Les molécules Cav1 et Cav3 sont associées aux émotions (anxiété, dépression), au comportement social et à la cognition chez les rongeurs. Des études ont montré que le blocage des canaux calciques avec le bloqueur sélectif des canaux calciques de type P et P/Q ω-viral IVA peut modifier l’efficacité de la transmission synaptique, démontrant que les canaux calciques de type P et P/Q sont impliqués dans les nerfs de l’hippocampe. Des études ont utilisé des techniques d’enregistrement par patch-clamp de cellules entières et d’imagerie du Ca2+ pour étudier le mécanisme d’inhibition à long terme dans les neurones pyramidaux de la région CA1 de l’hippocampe dans des tranches de cerveau aiguës et ont montré que les canaux Ca2+ de type N sont impliqués dans les neurones pyramidaux de l’hippocampe et la plasticité synaptique. Les cellules bêta des îlots de Langerhans sont très sensibles aux changements de la concentration extracellulaire de glucose. Lorsque la concentration extracellulaire de glucose est élevée, le glucose est absorbé dans les cellules bêta par le transporteur de glucose situé sur la membrane de la cellule bêta. Par le biais du cycle de Krebs, le rapport ATP/ADP intracellulaire est augmenté. Le canal potassique sensible à l’ATP est fermé, la sortie de K+ est réduite, la membrane de la cellule β est dépolarisée, et le canal Cav est ouvert, et l’influx de calcium externe augmente la concentration d’ions calcium intracellulaires, déclenchant l’exocytose et la β sur la membrane de la vésicule d’insuline. L’actine dans la membrane cellulaire agit pour fusionner la membrane de la vésicule d’insuline avec la membrane de la cellule β pour former un pore de fusion membranaire, puis l’insuline dans la vésicule est libérée dans l’espace extracellulaire à travers le pore de fusion pour réaliser le processus d’exocytose de la cellule β. Une variété de médicaments tels que la 2, 2-dithiodipyridine, le thiopental et l’interleukine 6 peuvent induire ou augmenter l’effet de la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose, tous impliquant la libération d’ions calcium impliqués dans le canal IP3R. En tant que plus grand réservoir de calcium de la cellule, le réticulum endoplasmique possède des IP3R et des RYR, qui jouent un rôle important dans la sécrétion d’insuline ; dans la lignée cellulaire INS1 d’insulinome de rat, la sécrétion d’insuline peut être inhibée en vidant le pool de calcium médié par les IP3. Toutes les expériences ci-dessus ont confirmé que le canal IP3R est impliqué dans le processus de sécrétion d’insuline. RYR est impliqué dans la sécrétion d’insuline médiée par le glucose et les peptides sécrétés par les incrétines dans les cellules β, et l’état de diabète est associé à une diminution de l’expression de RYR dans les cellules bêta. En plus d’être exprimé sur le réticulum endoplasmique des cellules β des îlots pancréatiques, RYR est également présent dans les vésicules sécrétrices d’insuline des cellules bêta. Le CICR local peut être impliqué dans le processus de déclenchement de l’exocytose des vésicules d’insuline ; la sécrétion d’insuline est déclenchée par une augmentation de la concentration de calcium intracellulaire dans les cellules β des îlots de Langerhans, ce qui entraîne l’activation de la protéine kinase dépendante de la calmoduline, qui phosphoryle RYR2 et produit un écoulement de calcium du réticulum endoplasmique. Ce processus CICR est dépendant de la concentration de glucose. On pense que la phosphorylation de RYR2 est un mécanisme qui provoque la libération des réserves de calcium intracellulaire pour médier la sécrétion d’insuline. Dixit et al. ont introduit le mutant du canal RYR2 chez des souris, imitant ainsi la phosphorylation du canal de type RYR2, ce qui a entraîné une augmentation de l’efflux calcique médié par RYR2, qui à son tour a produit une hyperinsulinémie basale. Ces deux expériences démontrent que RYR est impliqué dans le processus de sécrétion d’insuline. Le canal récepteur du NAADP est également impliqué dans la sécrétion d’insuline des cellules bêta médiée par le glucose et les peptides sécrétés par les incrétines. Des études ont montré que les peptides sécrétés par les incrétines, tels que le glucagon-like peptide 1, induisent la libération de calcium dans les cellules bêta. La libération primaire de calcium est médiée par le NAADP, et la libération secondaire de calcium est médiée par l’adénosine diphosphate ribose polymérase cyclique, qui complète finalement l’insuline via la voie d’échange de nucléotides de guanine régulée par la protéine kinase A et la sécrétion d’adénosine monophosphate cyclique. En outre, l’étude a également confirmé que le NAADP ne joue pas seulement un rôle dans la libération de calcium induite par le glucagon-like peptide-1, mais agit également comme un signal calcique. Des études ont confirmé que TPC1 et TPC2 sont tous deux impliqués dans la libération de calcium induite par le NAADP, mais que CICR est étroitement lié à TPC2. En revanche, l’expression de TPC3 a inhibé la libération de calcium induite par le NAADP. En fin de compte, l’expression de TPC affecte la structure et la dynamique des endosomes, faisant de la NAADP un acteur important dans la régulation du trafic des vésicules.
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