Délétion proximale 12q avec un nouveau regard sur le retard de croissance

Abstract

La délétion proximale du bras long du chromosome 12 est une anomalie chromosomique rare décrite chez une vingtaine de patients. Les délétions connues couvrent la région de 12q11 à 12q13 et incluent les gènes YAF2, AMIGO2 et NELL2. Ces gènes sont proposés comme gènes candidats pour les caractéristiques phénotypiques clés telles que le retard de croissance et le retard psychomoteur. Nous présentons ici un cas avec une délétion interstitielle de 3,1 Mb en 12q12q13.11. Les observations cliniques de notre patient se recoupent avec les principaux résultats communs des cas publiés. La délétion détectée chez notre patient n’implique pas les gènes candidats YAF2 et AMIGO2 précédemment suggérés. Nous établissons une corrélation entre la délétion proximale 12q et le déficit en ARID2 en comparant les patients porteurs de délétions grossières avec une cohorte de patients porteurs de petites délétions intragéniques de l’ARID2 ainsi qu’avec des patients porteurs de variants nucléotidiques simples (SNV) dans l’ARID2. Retard de croissance ARID2. Cependant, les SNV d’ARID2 ne sont pas corrélés avec un retard de croissance sévère.

© 2020 L’auteur ou les auteurs Publié par S. Karger AG, Bâle

Les délétions du chromosome 12q sont un groupe hétérogène de conditions génétiques qui peuvent être regroupées en 3 sous-groupes majeurs : (i) les délétions proximales avec des points de rupture en 12q11q13 ; (ii) les délétions intermédiaires avec des points de rupture en 12q15q21, et (iii) les délétions distales avec des points de rupture en 12q22q24. De plus, un syndrome défini de microdélétion 12q14 a été décrit dans la littérature . Un degré variable de retard de développement ainsi qu’une déficience intellectuelle ont été notés pour la plupart des cas publiés. Ce fait est en accord avec l’observation générale que la majorité des réarrangements chromosomiques sont associés à des retards de développement et intellectuels ainsi qu’à un large spectre de dysmorphismes.

Des délétions proximales du bras long du chromosome 12 ont été décrites chez une vingtaine de patients. Cinq d’entre eux partagent un phénotype bien défini caractérisé par un retard de développement avec des troubles cognitifs, un retard de croissance et une diminution du périmètre crânien ainsi qu’un front large, de grandes oreilles basses, une arête nasale et/ou un nez large, un long philtrum et des mamelons très espacés . Tous ces patients présentent une région délétée chevauchante en 12q12, où YAF2, AMIGO2 et NELL2 ont été proposés comme gènes candidats pour le retard de croissance et le retard psychomoteur. Cependant, aucune corrélation forte ou preuve expérimentale n’a été démontrée pour que ces gènes soient associés aux anomalies phénotypiques mentionnées.

Dans cette étude, nous rapportons un patient avec une délétion de 3,1 Mb à 12q12q13.11 contribuant à la cohorte de patients avec des délétions proximales à 12q. La présente délétion ne couvre pas les gènes candidats YAF2 et AMIGO2 précédemment suggérés. Au lieu de cela, elle délimite une région critique minimale pour un retard de croissance modéré à sévère avec ARID2 comme gène candidat. Nous comparons également cette cohorte avec des patients porteurs d’une disruption du gène ARID2 et proposons pour la première fois ARID2 comme gène candidat pour un retard de croissance modéré à sévère (<-2 SD). Nous remarquons que les variants nucléotidiques simples (SNV) de l’ARID2 ne sont pas corrélés à un retard de croissance sévère, ce qui peut indiquer des effets divers de différents types de variants génétiques sur la fonction de la protéine ARID2.

Présentation du cas

Le patient de sexe masculin est né à terme après une grossesse et un accouchement sans particularité ; les scores d’Apgar étaient de 9-10-10. Le poids à la naissance était de 3 210 g (15e centile/-1 DS) et la longueur de 47 cm (<10e centile/ -2 DS). Il a eu des difficultés à s’allaiter et n’a pas pris du poids aussi vite que prévu. Le garçon est venu consulter un médecin en raison d’un retard de croissance. Bien que sa taille cible soit d’environ 1,80 m (±0 DS), sa croissance a été de -3 DS pour la longueur, un peu moins de -2 DS pour le poids, et son périmètre crânien est de -1 DS (Fig. 1A). Très tôt, il a montré des signes de retard de développement, notamment en termes de motricité orale et de développement de la parole expressive. À l’âge de 6 ans, il bave et mange encore des aliments en purée. Il a commencé à marcher sans soutien à 18 mois et a encore quelques difficultés avec les activités de motricité fine. Selon les parents, il ressemblait davantage à un enfant de 2 ans à l’âge de 3 ans. Il a été initié à la propreté à l’âge de 3,5 ans et porte des couches la nuit à l’âge de 6,5 ans.

En raison d’un léger strabisme, il est suivi par un ophtalmologiste. L’audition est rapportée comme étant normale. L’évaluation psychologique effectuée à l’âge de 6 ans a conclu à un retard de langage expressif, des difficultés avec les transitions et les changements de routine. Dans l’ensemble, il a été conclu qu’il présentait une capacité altérée de réciprocité sociale et de communication qui a été évaluée comme donnant lieu à une déficience fonctionnelle cliniquement significative. Cependant, il n’y avait aucun signe clair qu’il présentait des intérêts stéréotypés, limités ou répétitifs, et il remplissait donc les critères diagnostiques de l’autisme atypique selon la CIM-10.

À l’examen, on remarque un garçon de petite taille avec une forme de tête scaphocéphale, un visage long, un front proéminent, un léger strabisme, un nez et une arête nasale larges, un long philtrum, une lèvre supérieure mince, un palais à arcade haute rétréci ventralement, des mamelons très espacés, des doigts à base large et des ongles de pied hypoplasiques (figures 1B-F). Il a un tonus musculaire diminué. Pour une description clinique détaillée, voir le tableau 1.

Méthode et résultats

Au vu du retard de croissance, un dépistage hormonal a été réalisé à l’âge de 3,4 ans. Le bilan thyroïdien était dans les limites de la normale (TSH 1,77 (0,7-6,0) mlE/L, FT4 16,4 (12,3-23) pmol/L, FT3 5,7 (3,7-8,5) pmol/L), ainsi que le facteur de croissance insulinique 1 (IGF-1, 38 (27-172) ug/L, et 58 ug/L à l’âge de 3,5 ans).

Le patient a été adressé pour un test génétique en raison d’un retard de développement et d’un dysmorphisme. L’analyse des microréseaux chromosomiques a été réalisée à l’aide du CytoScan HD (Thermo Fisher) en suivant les instructions du fabricant. L’analyse a identifié une délétion interstitielle de 3,1 Mb dans le bras long du chromosome 12, arr 12q12q13.11(43889138_47011108)x1. Une analyse FISH a été réalisée sur des étalements en métaphase de lymphocytes sanguins cultivés en utilisant la sonde BAC RCPI-11 95K16 (Empire Genomics) située dans la région délétée et les techniques standard. La sonde TelVysion 12q (Abbot), située dans la région subtélomérique 12q, a été utilisée comme sonde témoin. L’analyse FISH en métaphase parentale n’a pu détecter aucune délétion ni aucun autre réarrangement de la région nommée (données non présentées).

Discussion

Dans cette étude, nous décrivons une délétion de novo en 12q12q13. La région délétée chez notre patient chevauche partiellement les délétions précédemment décrites dans 5 cas indépendants (Fig. 2) . Quatre cas, dont notre patient, présentaient un retard de développement psychomoteur, une petite taille, un périmètre crânien réduit, ainsi que de grandes oreilles basses, un strabisme, des fossettes nasales et/ou des nez larges, de longs philtres, des coins de la bouche tournés vers le bas et des mamelons très espacés (tableau 1). Le patient décrit par Carlsen et al. présentait la plupart des caractéristiques cliniques susmentionnées, bien qu’il ait de petites oreilles, une bouche large et un tour de tête plutôt élevé. Lors d’un examen clinique à l’âge de 10 ans, sa taille et son poids se situaient dans la fourchette normale (10e centile).

La clinodactylie du cinquième doigt ainsi que les petites mains et/ou les petits pieds étaient des caractéristiques communes présentes dans les 5 cas précédemment décrits, cependant, non présentes chez notre patient. Des ongles d’orteil hypoplasiques ainsi que des doigts à base large ont été observés chez notre patient, mais non rapportés chez les autres patients. De plus, une communication interauriculaire congénitale était présente chez un patient, comme l’ont rapporté Weng et al. et une racine aortique dilatée ainsi qu’un septum ventriculaire légèrement épaissi ont été détectés chez un patient à l’âge de 21 mois, comme l’ont rapporté Carlsen et al.

La délétion s’étend sur 12 gènes codant pour des protéines, dont 4, TWF1, TMEM117, NELL2 et ARID2, ont des scores d’haplo-insuffisance inférieurs à 25 % et sont donc susceptibles de causer une perte de fonction . De plus, 3 des gènes de la région supprimée, ANO6, IRAK4 et ARID2, ont été précédemment associés à des conditions cliniques connues (OMIM morbid). ANO6 est associé à une activité déficiente de la coagulation des plaquettes, appelée syndrome de Scott, qui est une affection récessive. IRAK4 est impliqué dans le fonctionnement du système immunitaire. Les symptômes de notre patient ne correspondent pas aux phénotypes décrits pour ces troubles.

La région critique minimale et les gènes candidats pour les délétions à 12q12 ont été débattus dans au moins 4 articles décrivant 4 patients avec des délétions qui se chevauchent (Fig. 2) . Miyake et al. ont suggéré YAF2 et AMIGO2 comme candidats possibles pour la condition phénotypique chez leurs 2 patients. L’hypothèse d’un lien entre YAF2 et le retard de croissance a également été soutenue par Failla et al. De plus, ils ont suggéré que PRICKLE1 provoque des troubles de l’apprentissage.

Weng et al. ainsi que Carlsen et al. ont souligné l’importance de NELL2 dans la physiologie du système nerveux et son association possible avec le retard de croissance. Une étude récente a montré l’importance de NELL2 dans le comportement d’appétit chez les rats et la réduction de la prise alimentaire après la régulation négative de l’expression de NELL2 dans l’hypothalamus. Dans l’ensemble, seules des difficultés d’alimentation ont été annotées chez les patients présentant une délétion 12q, sans aucune mention spécifique d’un appétit essentiellement réduit. De plus, le patient rapporté par Carlsen et al, qui porte une délétion impliquant NELL2, ne présente pas de retard de croissance sévère. Par conséquent, nous présumons que NELL2 est peu susceptible d’avoir un impact majeur sur le retard de croissance décrit dans cette cohorte.

ARID2 n’a pas été considéré comme un gène candidat fort pour la cohorte de patients présentant des délétions brutes proximales 12q auparavant. Cependant, ARID2 est le seul gène chevauchant dans les 4 cas précédemment rapportés à être associé au trouble . ARID2 n’était pas supprimé chez le patient décrit par Carlsen et al. (Fig. 2). Il est intéressant de noter que ce patient ne présentait ni un retard de croissance modéré ni un retard de croissance sévère (tableau 1) ; ses paramètres de croissance étaient même normalisés à l’âge de 10 ans et son périmètre crânien était augmenté.

ARID2 code pour une protéine de liaison à l’ADN contenant un domaine interactif riche en AT (ARID), nécessaire à la stabilisation du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF-B (PBAF), qui régule le modelage des cellules embryonnaires et le contrôle du cycle cellulaire. Elle a été associée à une petite taille, à une déficience intellectuelle et à des caractéristiques dysmorphiques spécifiques. Cependant, seuls quelques patients présentant un déficit en ARID2 ont été décrits. Les symptômes cliniques communs à ces cas sont une petite taille et un retard de développement global avec déficience cognitive. Ils partagent également des caractéristiques dysmorphiques telles qu’un visage grossier avec un front proéminent, un nez large et des fissures palpébrales inclinées vers le bas (tableau 2). La plupart des patients présentaient une micrognathie, un philtrum anormal et des oreilles basses à rotation postérieure. En outre, une majorité des patients présentent une hypotonie, des difficultés d’alimentation et diverses anomalies comportementales.

Les deux cohortes présentant des SNV de l’ARID2 et des délétions du gène entier (del12q) partagent des caractéristiques dysmorphiques faciales distinctes telles que le front proéminent, les oreilles couchées, le nez large, le philtrum long/prometteur et la petite bouche. Les petites mains et les petits pieds sont beaucoup plus fréquents chez les patients atteints de del12q, tandis que les fissures palpébrales inclinées vers le bas n’étaient présentes que dans deux cas. Le visage grossier n’était pas typique du groupe del12q, tandis que les mamelons très espacés n’étaient pas annotés pour le groupe ARID2 SNVs. L’hypotonie et les difficultés d’alimentation sont des caractéristiques annotées pour la plupart des patients des deux groupes. Un retard de développement a été observé chez tous les patients.

Un retard de croissance sévère (<-3SD) n’était présent ni dans la cohorte ARID2 SNVs ni chez le patient de Carlsen et al. qui avait un ARID2 intact. En outre, un patient présentant une délétion intragénique dans ARID2 (DECIPHER 267546) ne présentait pas de retard de croissance sévère. Au lieu de cela, la croissance de ces patients se situait dans la fourchette de -1 SD à -2,2 SD.

La déficience en ARID2 est également corrélée avec le syndrome de Coffin-Siris (CSS ; MIM 617808) indiquant un retard de développement global, une petite taille et des traits faciaux grossiers . Le CSS est causé par des variantes pathogènes dans différents composants du complexe SWI/SNF-BAF, notamment ARID1A et ARID1B. Étant donné que l’ARID2 est un composant de la sous-unité PBAF du complexe SWI/SNF, la co-expression de l’ARID2 avec l’ARID1A et d’autres composants du complexe BAF suggère un chevauchement phénotypique tel que la déficience intellectuelle pour CSS et la déficience en ARID2 . Cependant, les caractéristiques typiques du CSS comme l’hypertrichose, les cheveux épars du cuir chevelu, les longs cils et les sourcils broussailleux ne sont présents ni dans le groupe ARID2 SNVs ni dans le groupe del12q.

Le complexe protéique SWI/SNF-PBAF contenant ARID2 régule l’expression génique spécifique des tissus. La déplétion d’ARID2 affecte l’expression du facteur de croissance anabolique BMP4 et du récepteur du facteur de croissance FGFR2 étant critique pour la différenciation des ostéoblastes, en particulier l’engagement pré-ostéoblastique . La même étude a démontré un effet négatif de la déplétion d’ARID2 sur le phénotype de minéralisation dans les ostéoblastes en maturation. Ces faits pourraient expliquer l’anomalie de croissance et les caractéristiques craniofaciales chez les patients porteurs de variants hétérozygotes d’ARID2. Les souris knock-out ARID2 présentent de graves anomalies cardiaques avec une prolifération réduite des cardiomyocytes et une létalité embryonnaire. L’implication de l’ARID2 dans le développement du système cardiaque pourrait expliquer les anomalies cardiaques observées chez certains patients (tableaux 1, 2). Aucun cas de déplétion homozygote de l’ARID2 n’a été décrit chez l’homme.

De manière remarquable, tous les SNV décrits dans l’ARID2 (décalage de cadre et non-sens) ont un effet délétère. Le variant c.3411_3412delAG (p.Gly1139Serfs*20) a même fait l’objet d’une hypothèse selon laquelle la désintégration de l’ARN médiée par le non-sens (NMD) entraînerait une haplo-insuffisance de l’ARID2. Un mécanisme similaire pour un effet délétère peut être spéculé pour d’autres SNVs. Cependant, une analyse détaillée du phénomène NMD pour tout SNV ARID2 n’a pas été réalisée.

En fait, les différents degrés de retard de croissance dans les 2 groupes de patients peuvent indiquer différents effets des SNV ou des délétions intragéniques et des délétions brutes sur l’implication fonctionnelle d’ARID2 dans la pathogenèse. L’analyse de la localisation des SNV et des délétions en corrélation avec la structure de l’ARID2 peut apporter un nouvel éclairage sur la prédiction des effets fonctionnels possibles de ces variants génétiques. L’ARID2 est une protéine de 1835 aa contenant 4 régions fonctionnelles distinctes (Fig. 3). Trois domaines de liaison à l’ADN hautement conservateurs (ARID, RFX et ZNF) ainsi qu’un motif de reconnaissance des récepteurs nucléaires (LXXLL) servent de médiateurs pour l’activation transcriptionnelle de gènes sélectionnés.

La plupart des SNVs situés entre les régions LXXLL et ZNF sont prédits pour causer une perte du domaine ZNF. Les exceptions sont le variant p.Arg53Glufs*5 situé dans le domaine ARID et p.Tyr133* situé juste après le domaine ARID. Ces patients, ainsi que le patient porteur de la variante p.Gly1139Serfs*20, avec un effet NMD supposé, présentent un retard de croissance juste inférieur à -2 SD, ce qui est plus grave que les patients porteurs d’autres SNV de l’ARID2. La plupart des cas publiés présentant des délétions intragéniques au sein de l’ARID2 couvrent soit uniquement le domaine ARID (exons 3-5 supprimés), soit l’ARID avec les régions LXXLL et RFX (exons 1-16 supprimés). Cependant, le patient DECIPHER 267546 ne présente pas de retard de croissance sévère, bien que les 4 régions fonctionnelles soient délétées (exons 4-21 délétés). On sait très peu de choses sur les paramètres de croissance de cette patiente au cours de la première et de la deuxième décennie de sa vie. De plus, nous ne savons pas si elle a reçu une thérapie hormonale en vue d’une petite taille. Les paramètres de croissance présentés dans le tableau 2 correspondent à 23 ans, alors que tous les autres patients ont été examinés à un âge plus jeune. Nous admettons que la croissance est un trait complexe et dynamique qui est influencé par des facteurs génétiques et environnementaux. Ainsi, pour une analyse comparative et corrélative plus solide, les paramètres de croissance et de développement devraient être comparés pour chaque patient au même âge. Il a été démontré que certains des patients inclus étaient porteurs d’autres variantes génétiques, à la fois CNV et SNV, non liées à la région 12q11q13. Ces variants ont été interprétés comme probablement bénins sur la base de leur score fonctionnel et/ou de leur mode d’héritage. Cependant, nous ne pouvons pas exclure complètement un éventuel impact fonctionnel de ces variantes génétiques ou d’autres sur la croissance ou le développement.

Ensemble, nos observations corroborent le fait que les délétions grossières en 12q11q13 représentent un sous-groupe clinique distinct d’anomalies génétiques. Les délétions décrites couvrent différents gènes, et certaines variations cliniques sont les mêmes ou diffèrent d’un patient à l’autre. Le retard de croissance (<-2 SD) est présent chez 5 des 6 patients, ce qui suggère une région critique pour cette caractéristique clinique avec ARID2 comme gène candidat possible. La présente étude est la première tentative d’établir un lien entre les délétions brutes en 12q12q13 et le déficit en ARID2. L’analyse comparative des phénotypes pour les deux groupes ARID2 SNVs et del12q indique des anomalies craniofaciales, squelettiques et du système nerveux central avec une grande similarité entre les 2 cohortes. Cependant, un retard de croissance <-2 SD semble être présent principalement chez les patients présentant des délétions grossières, couvrant partiellement ou complètement le gène ARID2. Une caractérisation plus poussée de l’effet des variants génétiques décrits ci-dessus sur l’expression et la structure de la protéine ARID2 nous apporterait une meilleure compréhension de la pathogenèse chez les patients porteurs de délétions proximales 12q11q13.

Reconnaissance

Nous sommes très reconnaissants à la famille qui a participé à l’étude.

Déclaration d’éthique

Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique. Le consentement écrit des parents a été obtenu.

Déclaration de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Sources de financement

M.S., A.C.T. et C.S.Z. ont bénéficié d’un financement de l’Arbetslivsfonden (ALF).

Contributions des auteurs

M.S. a compilé l’étude. C.S.Z. et N.P. ont examiné et décrit le patient. M.S. et A.C.T. ont analysé les résultats des tests génétiques. M.S., A.C.T. et C.S.Z. ont rédigé le manuscrit.

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