Au milieu des années 1990, Beutler, en collaboration avec Jack Sipe, neurologue au Scripps, a mené plusieurs essais cliniques explorant l’utilité de la cladribine dans la sclérose en plaques, sur la base des effets immunosuppresseurs du médicament. Les connaissances de Sipe sur la SEP, et l’intérêt de Beutler pour la SEP du fait que sa sœur en était atteinte, ont conduit à une collaboration très productive.17 Ortho-Clinical, une filiale de J&J, a déposé une NDA pour la cladribine dans la SEP en 1997, mais l’a retirée à la fin des années 1990 après que des discussions avec la FDA aient prouvé que davantage de données cliniques seraient nécessaires.
Ivax a acquis les droits pour l’administration orale de la cladribine pour traiter la SEP auprès de Scripps en 2000, et s’est associé à Serono en 2002. Ivax a été acquis par Teva en 2006, et Merck KGaA a pris le contrôle de l’activité médicaments de Serono en 2006.
Une formulation orale du médicament avec de la cyclodextrine a été développée:16 et Ivax et Serono, puis Merck KGaA ont mené plusieurs études cliniques. Merck KGaA a soumis une demande à l’Agence européenne des médicaments en 2009, qui a été rejetée en 2010, et un appel a été refusé en 2011.:4-5 De même, la NDA de Merck KGaA auprès de la FDA a été rejetée en 2011. Les préoccupations étaient que plusieurs cas de cancer étaient apparus et que le rapport entre les avantages et les inconvénients n’était pas clair pour les régulateurs.:54-55 Les échecs avec la FDA et l’EMA ont été un coup dur pour Merck KGaA et ont fait partie d’une série d’événements qui ont conduit à une réorganisation, à des licenciements et à la fermeture du site suisse où Serono avait vu le jour. Cependant, plusieurs essais cliniques sur la SEP étaient encore en cours au moment des rejets, et Merck KGaA s’est engagé à les mener à bien. Une méta-analyse des données des essais cliniques a montré que la cladiribine n’augmentait pas le risque de cancer aux doses utilisées dans les essais cliniques.
En 2015, Merck KGaA a annoncé qu’elle demanderait à nouveau une autorisation réglementaire avec les données des essais cliniques terminés en main, et en 2016, l’EMA a accepté sa demande d’examen. Le 22 juin 2017, le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’EMA a adopté un avis positif, recommandant l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché pour le traitement des formes récurrentes de la sclérose en plaques.
Enfin, après tous ces problèmes, il a été approuvé en Europe, en août 2017, pour la SEP-RR hautement active.
EfficacitéEdit
La cladribine est un traitement efficace de la SEP rémittente, avec une réduction du taux annuel de poussées de 54,5%. Ces effets peuvent être maintenus jusqu’à 4 ans après le traitement initial, même si aucune autre dose n’est administrée. Ainsi, la cladribine est considérée comme un traitement de reconstitution immunitaire très efficace dans la SEP. Comme l’alemtuzumab, la cladribine est administrée en deux cures espacées d’environ un an. Chaque cure consiste en une dose basée sur le poids corporel, administrée pendant cinq jours, au cours du premier mois, suivie d’une seconde dose de 4 à 5 autres comprimés le mois suivant. Pendant cette période et après la dernière dose, les patients sont surveillés pour détecter les effets indésirables et les signes de rechute.
SafetyEdit
Par rapport à l’alemtuzumab, la cladribine est associée à un taux plus faible de lymphopénie sévère. Elle semble également avoir un taux plus faible d’effets indésirables courants, en particulier d’infections légères à modérées Comme la cladribine n’est pas une thérapie biologique recombinante, elle n’est pas associée au développement d’anticorps contre le médicament, ce qui pourrait réduire l’efficacité des doses futures. De plus, contrairement à l’alemtuzumab, la cladribine n’est pas associée à une auto-immunité secondaire.
Cela est probablement dû au fait que la cladribine cible plus sélectivement les cellules B. Contrairement à l’alemtuzumab, la cladribine n’est pas associée à une repopulation rapide du pool de cellules B du sang périphérique, qui » dépasse » ensuite le nombre initial jusqu’à 30 %. Au contraire, les cellules B se repeuplent plus lentement, pour atteindre un nombre total de cellules B proche de la normale à un an. Ce phénomène et l’épargne relative des cellules T, dont certaines pourraient être importantes pour réguler le système contre d’autres réactions auto-immunes, expliqueraient l’absence d’auto-immunité secondaire.
Utilisation en pratique cliniqueModification
La décision de débuter la cladribine dans la SEP dépend du degré d’activité de la maladie (mesuré par le nombre de poussées au cours de la dernière année et les lésions T1 rehaussées par le gadolinium à l’IRM), de l’échec des traitements de fond précédents, des risques et bénéfices potentiels et du choix du patient.
Au Royaume-Uni, le National Institute for Clinical Excellence (NICE) recommande la cladribine pour traiter la SEP-RR hautement active chez les adultes si les personnes présentent : « une sclérose en plaques rémittente sévère à évolution rapide, c’est-à-dire au moins 2 poussées dans l’année précédente et au moins 1 lésion T1 rehaussée par le gadolinium à l’IRM de base » ou « une sclérose en plaques rémittente qui a répondu de manière inadéquate au traitement par un traitement de fond, définie par 1 poussée dans l’année précédente et des signes d’activité de la maladie à l’IRM. »
Les personnes atteintes de SEP ont besoin de conseils sur les bénéfices attendus de la cladribine pour réduire le risque de rechute et de progression de la maladie, par rapport au risque d’effets indésirables tels que les maux de tête, les nausées et les infections légères à modérées. Les femmes en âge de procréer doivent également être informées qu’elles ne doivent pas concevoir pendant le traitement par la cladribine, en raison du risque d’effets néfastes pour le fœtus.
La cladribine, sous forme de préparation orale Mavenclad de 10 mg, est administrée en deux cures de comprimés espacées d’environ un an. Chaque cure comprend quatre à cinq jours de traitement le premier mois, suivis de quatre à cinq jours de traitement supplémentaires le deuxième mois. La dose recommandée de Mavenclad est de 3,5 mg/kg sur 2 ans, administrée en deux cures de 1,75 mg/kg/an. Par conséquent, le nombre de comprimés administrés chaque jour de traitement dépend du poids de la personne.
Après le traitement, les personnes atteintes de SEP sont surveillées par des analyses de sang régulières, examinant spécifiquement le nombre de globules blancs et la fonction hépatique. Les patients doivent être suivis régulièrement par leur neurologue traitant pour évaluer l’efficacité du traitement, et doivent pouvoir contacter leur service de SEP en cas d’effets indésirables ou de rechute.Après les deux premières années de traitement actif, aucun autre traitement ne sera peut-être nécessaire, car il a été démontré que la cladribine est efficace jusqu’à au moins quatre ans après le traitement. Cependant, si les patients ne répondent pas, les options comprennent le passage à d’autres traitements de fond très efficaces, tels que l’alemtuzumab, le fingolimod ou le natalizumab.