Asthme pédiatrique et infection virale | Archivos de Bronconeumología

Introduction

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires caractérisée par une hyperréactivité bronchique à une grande variété de stimuli, des épisodes récurrents de respiration sifflante, de détresse respiratoire et de toux, associés à une obstruction réversible des voies respiratoires. L’asthme est l’une des maladies chroniques les plus répandues dans le monde, affectant plus de 155 millions d’individus, de sorte que l’impact de l’asthme est grave et que son incidence augmente, en particulier dans les pays développés.1,2

Les virus respiratoires sont l’une des causes les plus fréquentes d’exacerbations de l’asthme chez les adultes et les enfants.3-6 En outre, de plus en plus de preuves suggèrent que les infections respiratoires virales dans la petite enfance sont liées au développement à moyen et long terme de l’asthme.7,8

Cet article vise d’abord à examiner le rôle des virus en tant que facteurs précipitants de l’asthme, puis à résumer l’état actuel des connaissances sur leur rôle dans les exacerbations de l’asthme.

Virus respiratoires en tant que facteurs précipitants de l’asthme

La bronchiolite virale est une caractéristique fréquente dans les antécédents cliniques des enfants qui vont développer une respiration sifflante et de l’asthme pendant l’enfance. Le terme de bronchiolite est utilisé depuis 1940, mais il a plusieurs interprétations différentes et il n’y a pas d’accord général sur sa définition. Dans cette revue, nous utiliserons les critères standard de McConnochie, qui décrit la bronchiolite comme le premier épisode aigu de respiration sifflante, précédé d’un syndrome respiratoire de rhinorrhée, de toux et de tachypnée, survenant avec ou sans fièvre, chez les enfants de moins de 2 ans.9

La bronchiolite est l’infection aiguë des voies respiratoires inférieures la plus fréquente chez les enfants de moins d’un an, et représente 18% de toutes les admissions pédiatriques.10 Le virus respiratoire syncytial (VRS) est l’agent causal dans environ 70 à 80 % des cas, suivi du rhinovirus, de l’adénovirus, du métapneumovirus humain (HMPV) et du bocavirus humain (HBoV).11,12 Les virus respiratoires les plus courants sont énumérés dans le tableau 1.

Les études rapportant des analyses globales de tous les patients ayant des antécédents de bronchiolite, indépendamment de l’agent causal, révèlent une prévalence de sifflements récurrents qui varie de 75 % au cours des 2 premières années de vie, de 47 % à 59 % entre 2 et 4 ans, et de 25 % à 43 % entre 4 et 6 ans,13-16 montrant une nette tendance à diminuer avec l’âge. Seules 2 études prospectives ont inclus un suivi à long terme d’enfants hospitalisés pour bronchiolite, quel que soit le virus responsable. Elles ont trouvé une prévalence de l’asthme à l’âge de 17-20 ans de 41%-43% chez les patients ayant des antécédents de bronchiolite, contre un taux de 11%-15% chez les témoins ; entre 25 et 30 ans, la prévalence était de 35%, avec un impact significatif sur la qualité de vie liée à la santé.17,18 Ces données suggèrent que les sifflements récurrents sont fréquents chez les enfants après un épisode de bronchiolite, et aussi que les symptômes respiratoires réapparaissent fréquemment chez les jeunes adultes après une longue période sans symptômes pendant l’enfance et l’adolescence. Cela modifie la notion précédemment admise d’un pronostic relativement bon pour les sifflements de la petite enfance, et indique que le risque d’asthme et de modifications de la fonction pulmonaire peut persister jusqu’à l’âge adulte19,20.

Le VRS a été le premier virus à être associé au développement de l’asthme chez les enfants, bien que ces dernières années, d’autres virus, tels que le rhinovirus ou les HMPB et HBoV décrits plus récemment, aient également été étudiés dans ce contexte.

Virus respiratoire syncytial

Le VRS est un virus à ARN de la famille des Paramyxoviridae qui provoque souvent des infections des voies respiratoires inférieures chez les nourrissons et les jeunes enfants21.

En 1959, Wittig et Glaser22 ont décrit pour la première fois l’association épidémiologique entre la bronchiolite virale dans l’enfance et le développement ultérieur de sifflements et/ou d’asthme récurrents. Depuis lors, de nombreuses études ont évalué cette relation, bien que les différentes méthodologies employées aient rendu difficile de tirer des conclusions prouvant définitivement cette association. Cependant, plus récemment, plusieurs études prospectives, aujourd’hui considérées comme fondamentales23-27, ont montré que des antécédents de bronchiolite causée par le VRS constituent un facteur de risque indépendant pour le développement d’une respiration sifflante récurrente et d’un asthme médicalement diagnostiqué. Parmi ces auteurs, Sigurs et al.27 ont réalisé le suivi le plus long à ce jour, les sujets ayant atteint l’âge de 18 ans lors du dernier point de suivi. La cohorte initiale était composée de 47 nourrissons âgés de 1

, VEMS/CVF) que le groupe témoin, qu’ils aient ou non un asthme concomitant. Ils présentaient également une hyperréactivité bronchique et une réponse aux bronchodilatateurs plus prévalentes. Enfin, les auteurs ont rapporté que les 2 seuls facteurs de risque indépendamment liés au diagnostic d’asthme à 18 ans étaient des antécédents de bronchiolite sévère à VRS et la présence d’une rhinoconjonctivite allergique. Ces résultats montrent que la bronchiolite sévère à VRS dans les premiers mois de la vie est associée au développement de l’asthme, de l’hyperréactivité bronchique et de la sensibilisation allergique, et suggèrent que cette association se poursuit jusqu’à l’âge adulte.

Les résultats d’une autre étude de suivi de référence, la Tucson Children’s Respiratory Study, montrent que la bronchiolite à VRS est un facteur de risque indépendant pour le développement de l’asthme jusqu’à l’âge de 11 ans, mais que cette association disparaît après l’âge de 13 ans.24 Cette différence dans le pronostic à long terme pourrait être liée à la gravité variable de l’épisode aigu, puisque dans l’étude Sigurs, tous les patients ont dû être hospitalisés, alors que la cohorte Tucson comprenait surtout des patients externes. Les auteurs ont également observé un plus grand risque d’asthme chez les enfants qui ont utilisé davantage de ressources de soins de santé pendant l’épisode de bronchiolite aiguë28.

L’étude RSV Bronchiolitis in Early Life (RBEL) soutient également l’association entre la bronchiolite sévère à VRS et le développement ultérieur de l’asthme29 : sur les 206 nourrissons admis pour une bronchiolite à VRS, environ 50 % avaient reçu un diagnostic d’asthme à l’âge de 7 ans.

Rhinovirus

Bien que le VRS soit sans aucun doute le virus le plus fréquent dans l’étiologie de la bronchiolite aiguë du nourrisson, l’utilisation de techniques de diagnostic moléculaire – principalement la réaction en chaîne par polymérase (PCR) – a permis d’établir que d’autres virus respiratoires, comme le rhinovirus, sont également associés à la bronchiolite, et probablement au développement de l’asthme30,31. En effet, plusieurs études récentes ont montré que le risque que les enfants hospitalisés pour bronchiolite présentent de l’asthme à 6 et 11 ans est plus élevé chez ceux qui étaient négatifs au VRS que chez ceux qui étaient positifs au VRS.32,33

Le rhinovirus est un virus à ARN de la famille des Picornaviridae, isolé pour la première fois en 1950. Il comprend une grande famille d’ARN de plus de 100 sérotypes, divisés à l’origine en 2 espèces, A et B, et maintenant avec l’ajout récent du type C.34

Les études publiées ces dernières années suggèrent que les infections à rhinovirus impliquent un plus grand risque de développement de l’asthme que les infections associées au VRS. Dans l’étude Childhood Origins of Asthma (COAST), qui a suivi une cohorte de 289 nouveau-nés présentant un risque élevé de développer de l’asthme, l’infection des voies respiratoires inférieures associée au rhinovirus était le principal facteur de risque de présenter des sifflements récurrents à 3 et 6 ans de vie, avec un odds ratio de 10 pour la bronchiolite à rhinovirus contre 2,6 pour la bronchiolite à VRS35,36. De plus, les enfants présentant une respiration sifflante associée au rhinovirus au cours des 3 premières années de leur vie avaient des valeurs de fonction pulmonaire (VEMS, VEMS0,5, FEF25-75) plus mauvaises que celles des enfants atteints d’autres virus ou de ceux qui n’ont jamais présenté de respiration sifflante.37 Midulla et al.38 ont confirmé le rôle de la bronchiolite à rhinovirus comme l’un des principaux facteurs de risque de développement de l’asthme à l’âge de 6 ans.

L’étude COAST a également montré que, dans le cas du rhinovirus, le risque de développer un asthme ne se limite pas à une infection sévère. En effet, seulement 1% des enfants atteints de bronchiolite à rhinovirus inclus dans l’étude ont dû être hospitalisés, ce qui démontre que même les infections légères à rhinovirus sont associées à un plus grand risque d’asthme à long terme.

Enfin, une autre étude de cohorte avec un suivi de 15-18 ans a montré que le risque d’asthme à l’adolescence est plus important chez les enfants hospitalisés en raison d’une bronchiolite à rhinovirus, par rapport à la bronchiolite à VRS. Cette étude a également montré que le risque d’asthme est plus élevé chez les enfants dont l’épisode initial de bronchiolite est survenu pendant des saisons autres que l’hiver, lorsque le virus prédominant n’est pas le VRS.39

Métapneumovirus humain

Le HMPV est un paramyxovirus, découvert en 2001 et identifié dans le monde entier comme une cause fréquente d’infection respiratoire aiguë, en particulier chez les nourrissons et les jeunes enfants40. Les caractéristiques cliniques de l’infection aiguë à HMPV sont similaires à celles causées par le VRS, et peuvent se manifester par des infections légères des voies respiratoires supérieures, une pneumonie ou une bronchiolite grave nécessitant une hospitalisation. La similitude des symptômes cliniques avec ceux du VRS a donné lieu à des spéculations selon lesquelles les infections à HMPV pourraient également être associées au développement de l’asthme à long terme. A ce jour, l’évolution à moyen terme des enfants admis pour une bronchiolite à HMPV n’a été examinée que dans une seule étude qui a rapporté un taux de sifflements récurrents similaire à celui observé chez les enfants admis pour une bronchiolite à VRS : 5 fois le taux du groupe témoin dans les deux cas.41

Human Bocavirus

HBoV est un virus à ADN appartenant à la famille des Parvoviridae. Il a été identifié pour la première fois en 2005 dans des échantillons respiratoires d’enfants souffrant d’infections des voies respiratoires inférieures.42 Depuis, de nombreuses études ont porté sur sa prévalence et son rôle dans les infections respiratoires, mais à ce jour, une seule s’est penchée sur son rôle éventuel dans le développement de l’asthme : l’étude en question a rapporté que 50 % des enfants admis pour une bronchiolite à HBoV souffraient d’asthme à l’âge de 5-7 ans43.

Le taux élevé de co-infection par le VHB avec d’autres virus respiratoires, et sa tendance à infecter les enfants plus âgés brouillent l’étude du rôle réel des infections précoces par le VHB dans le développement de l’asthme.

La relation bronchiolite-asthme : Cause ou coïncidence ?

Comme nous l’avons vu plus haut, de nombreuses données établissent un lien entre les infections respiratoires virales et le développement ultérieur de l’asthme, mais on ne sait toujours pas si la bronchiolite sévère est la véritable cause de l’asthme, ou si elle est un marqueur de susceptibilité, identifiant les enfants ayant une prédisposition à développer de l’asthme.

Une étude prospective et multicentrique récemment menée en Europe, aux États-Unis et au Canada,44 semble soutenir le rôle causal du VRS, après qu’une réduction de 80 % des sifflements récurrents à moyen terme ait été observée chez les prématurés ayant des antécédents familiaux d’asthme et/ou d’atopie et ayant reçu une prophylaxie par palivizumab, un anticorps monoclonal utilisé pour prévenir l’infection par le VRS. Curieusement, l’effet protecteur n’a été observé que chez les enfants ayant des antécédents d’atopie, suggérant que le VRS pourrait avoir un rôle causal dans la pathogenèse des sifflements récurrents, mais seulement chez les patients sans prédisposition génétique à l’atopie.

Le rôle causal possible de la bronchiolite virale a été remis en question par une étude épidémiologique réalisée chez des jumeaux monozygotes, discordants pour une bronchiolite sévère à VRS dans la petite enfance. Les auteurs n’ont trouvé aucune différence dans la fréquence de l’asthme, la fonction pulmonaire ou les niveaux d’oxyde nitrique à l’âge de 7 ans entre les frères et sœurs jumeaux avec ou sans antécédents d’hospitalisation due à une bronchiolite.45

Enfin, 2 autres études récentes soutiennent l’hypothèse que les infections virales précoces sont des marqueurs de la prédisposition atopique, plutôt que la cause de l’asthme. L’une d’entre elles, la Danish Copenhagen Prospective Study of Asthma in Childhood, a suivi une cohorte de nouveau-nés dont la mère était asthmatique. Les chercheurs ont mesuré la fonction pulmonaire et la réponse à la méthacholine des nourrissons à un mois de vie, avant l’apparition de tout symptôme respiratoire. Ils ont constaté à ce moment-là que les enfants qui ont ensuite développé une bronchiolite sévère présentaient déjà une hyperréactivité bronchique, précurseur de la bronchiolite.46 Ces résultats sont corroborés par la récente étude COAST, qui a identifié la sensibilisation allergique au cours de la première année de vie comme un facteur de risque significatif de respiration sifflante associée à un virus, alors que la respiration sifflante associée à une infection respiratoire n’augmente pas le risque de développer une sensibilisation allergique47.

Il semble probable que les 2 hypothèses – bronchiolite comme cause ou comme marqueur de l’asthme – ne s’excluent pas mutuellement, et que les mécanismes pathogéniques des infections à rhinovirus et à VRS diffèrent. Le VRS produit de manière caractéristique un effet cytopathique dans les voies respiratoires, affecte les enfants de moins de 3 mois, nécessite fréquemment une hospitalisation et se manifeste par des épidémies pendant les mois d’hiver.48 En revanche, les épidémies de rhinovirus surviennent tout au long de l’année et affectent des enfants plus âgés qui sont généralement traités en ambulatoire et qui ont souvent des antécédents familiaux d’asthme ou d’atopie.7,49 Ces différences ont conduit à l’hypothèse de 2 mécanismes différents : la bronchiolite à rhinovirus serait plutôt un marqueur de prédisposition à l’asthme et à l’atopie, tandis que la bronchiolite à VRS aurait un rôle causal plus important, notamment dans les cas graves nécessitant une hospitalisation.50,51

Virus respiratoires déclenchant des exacerbations asthmatiques

Le rôle des virus respiratoires comme précipitants des crises d’asthme chez les adultes et les enfants a été identifié il y a plus de 30 ans. Dans les premières études, où le diagnostic viral n’était pas basé sur des méthodes moléculaires, une certaine activité virale a été détectée dans 10 à 25 % des crises d’asthme.52 En revanche, ces dernières années, l’utilisation de techniques PCR a révélé que la proportion d’exacerbations de l’asthme associées à des virus est beaucoup plus élevée, jusqu’à 63 %, selon Khetsuriani et al,53 jusqu’à 80%, selon Johnston et al.3 ou même jusqu’à 95%, selon Allander et al.54 Au moins 1 virus respiratoire a été identifié chez 71% des patients inclus dans une étude espagnole d’enfants hospitalisés pour une exacerbation de l’asthme.5

Bien que pratiquement tous les virus respiratoires, y compris le HMPV et le HBoV nouvellement identifiés, aient été associés à des exacerbations de l’asthme, les agents les plus fréquemment détectés chez les nourrissons et les écoliers sont le rhinovirus et le VRS5,55. En fait, une étude de cohorte récente portant sur 263 nourrissons suggère que le rhinovirus est l’agent pathogène le plus courant au cours de la première année de vie et le précipitant le plus important de la respiration sifflante chez les nourrissons.56

Chez les enfants d’âge scolaire, Johnston et al.3 ont constaté que 80 % des exacerbations de l’asthme chez les enfants asthmatiques âgés de 9 à 11 ans étaient associées à une infection respiratoire virale, dont les deux tiers étaient causés par le rhinovirus. Les exacerbations d’asthme chez les enfants d’âge préscolaire et scolaire ont tendance à suivre un schéma saisonnier, et dans les climats tempérés, l’incidence maximale se produit au mois de septembre, coïncidant avec le début de l’année scolaire, et au printemps57. Ce schéma coïncide presque exactement avec les pics de circulation maximale du rhinovirus dans la communauté, ce qui suggère une relation causale entre ce virus et les exacerbations de l’asthme.

La fréquence de détection des virus respiratoires chez les adultes souffrant d’exacerbations de l’asthme varie entre 41 % et 78 %, selon les résultats d’une récente méta-analyse58. Bien que le rhinovirus soit également le plus fréquent dans ce groupe d’âge59, d’autres virus, tels que le RSV, le HMPV ou le virus de la grippe semblent jouer un rôle important dans les exacerbations de l’asthme chez les adultes dans la pratique clinique60.

De plus, les infections virales peuvent agir en synergie avec d’autres stimuli, comme l’exposition à des allergènes chez les personnes allergiques61,62 ou l’exposition à des niveaux élevés de contaminants environnementaux63, augmentant ainsi le risque d’exacerbations de l’asthme.

Mécanisme pathogène de l’association infection respiratoire virale-exacerbation de l’asthme

Les infections respiratoires virales affectent le poumon de plusieurs façons, en agissant sur les cellules épithéliales et les cellules présentatrices d’antigènes. Après avoir reconnu l’infection virale, le système immunitaire stimule la production de cytokines, telles que les interleukines (IL) IL-25 et IL-33 et la lymphopoïétine thymique stromale (TSLP), dans les cellules épithéliales des voies respiratoires. Ces cytokines induisent la réponse immunitaire TH2 aux allergènes aéroportés dans les poumons. La production de certaines cytokines, telles que l’IL4, l’IL5 et l’IL13, par les cellules TH2 augmente ensuite le recrutement des éosinophiles et des mastocytes, provoquant une inflammation des voies respiratoires, une métaplasie cellulaire et une bronchoconstriction.64

Cependant, toutes les personnes qui contractent une infection par un virus respiratoire ne souffrent pas d’une exacerbation de l’asthme, de sorte que la possibilité que certains facteurs de risque augmentent la susceptibilité à présenter une respiration sifflante après une infection virale a été explorée. Des études menées par Wark et al.65 et Contoli et al.66 suggèrent que l’absence d’une réponse immunitaire innée efficace, manifestée par de faibles niveaux d’interféron dans les cellules épithéliales des patients asthmatiques, peut aider la réplication virale, conduisant à une réponse asthmatique exagérée.

Il semble très probable qu’une réponse immunitaire altérée aux infections virales chez des sujets génétiquement prédisposés soient les principaux facteurs impliqués dans la relation virus-asthme.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêts.