Mises en garde
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PRECAUTIONS
Comportement et idées suicidaires
Les médicaments antiépileptiques (AED), y compris APTIOM, augmentent le risque de pensées ou de comportements suicidaires chez les patients prenant ces médicaments, quelle que soit leur indication. Les patients traités par tout AED, quelle que soit l’indication, doivent être surveillés pour l’émergence ou l’aggravation d’une dépression, de pensées ou de comportements suicidaires, et/ou de tout changement inhabituel de l’humeur ou du comportement.
Les analyses groupées de 199 essais cliniques contrôlés par placebo (monothérapie et traitement d’appoint) portant sur 11 EEA différents ont montré que les patients randomisés pour l’un des EEA présentaient un risque environ deux fois plus élevé (risque relatif ajusté : 1,8, intervalle de confiance à 95 % : 1,2, 2,7) de pensées ou de comportements suicidaires que les patients randomisés pour le placebo. Dans ces essais, dont la durée médiane du traitement était de 12 semaines, l’incidence estimée de comportement ou d’idées suicidaires chez les 27 863 patients traités par des AED était de 0,43 %, contre 0,24 % chez les 16 029 patients traités par placebo, ce qui représente une augmentation d’environ un cas de pensée ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y a eu quatre suicides chez les patients traités par le médicament dans les essais et aucun chez les patients traités par le placebo, mais le nombre d’événements est trop faible pour permettre une conclusion sur l’effet du médicament sur le suicide.
L’augmentation du risque de pensées ou de comportements suicidaires avec les DEA a été observée dès une semaine après le début du traitement par les DEA et a persisté pendant la durée du traitement évalué. Comme la plupart des essais inclus dans l’analyse ne s’étendaient pas au-delà de 24 semaines, le risque de pensées ou de comportements suicidaires au-delà de 24 semaines n’a pas pu être évalué.
Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement cohérent entre les médicaments dans les données analysées. La constatation d’un risque accru avec les AED de divers mécanismes d’action et dans une gamme d’indications suggère que le risque s’applique à tous les AED utilisés pour toute indication. Le risque n’a pas varié de façon substantielle selon l’âge (5-100 ans) dans les essais cliniques analysés.
Le tableau 3 montre le risque absolu et relatif par indication pour tous les DEA évalués.
Tableau 3 : Risque de pensées ou de comportements suicidaires par indication pour les antiépileptiques dans l’analyse groupée
| Indication | Placébos patients avec événements pour 1000 patients | Médicaments patients avec événements pour 1000 patients | Risque relatif : Incidence des événements chez les patients sous médicament/Incidence chez les patients sous placebo | Différences de risque : Patients médicamenteux supplémentaires avec événements pour 1000 patients |
| Epilepsie | 1,0 | 3,4 | 3,5 | 2,4 |
| Psychiatrie | 5,7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Autres | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1,9 |
Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques chez les patients épileptiques que dans les essais cliniques chez les patients souffrant de troubles psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolu étaient similaires pour les indications épileptiques et psychiatriques.
Toute personne envisageant de prescrire APTIOM ou tout autre AED doit mettre en balance ce risque avec le risque de maladie non traitée. L’épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles les AED sont prescrits sont elles-mêmes associées à une morbidité et une mortalité et à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Si des pensées et des comportements suicidaires apparaissent pendant le traitement, le prescripteur doit se demander si l’émergence de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.
Les patients, leurs soignants et leurs familles doivent être informés que les AED augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires et doivent être informés de la nécessité d’être attentifs à l’émergence ou à l’aggravation des signes et symptômes de dépression ; à tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement ; ou à l’émergence de pensées ou de comportements suicidaires ou de pensées d’automutilation. Les comportements préoccupants doivent être signalés immédiatement aux professionnels de santé.
Réactions dermatologiques graves
Des réactions dermatologiques graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), ont été signalées en association avec l’utilisation d’APTIOM. Des réactions dermatologiques graves et parfois mortelles, y compris le TEN et le SJS, ont également été signalées chez des patients utilisant l’oxcarbazépine ou la carbamazépine, qui sont chimiquement apparentées à APTIOM. Le taux de déclaration de ces réactions associées à l’utilisation de l’oxcarbazépine dépasse les estimations du taux d’incidence de base d’un facteur de 3 à 10. Les taux de déclaration pour Aptiom n’ont pas été déterminés.
Les facteurs de risque pour le développement de réactions dermatologiques graves et potentiellement mortelles lors de l’utilisation d’APTIOM n’ont pas été identifiés.
Si un patient développe une réaction dermatologique lors de la prise d’APTIOM, arrêtez l’utilisation d’APTIOM, à moins que la réaction ne soit clairement pas liée au médicament. Les patients ayant déjà eu une réaction dermatologique avec l’oxcarbazépine, la carbamazépine ou APTIOM ne doivent ordinairement pas être traités par APTIOM .
Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)/hypersensibilité multiorganique
Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), également appelée hypersensibilité multiorganique, a été rapportée chez des patients prenant APTIOM. Le DRESS peut être fatal ou mettre en jeu le pronostic vital. Le DRESS se manifeste généralement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, une éruption cutanée et/ou une lymphadénopathie, en association avec une atteinte d’autres systèmes organiques, comme une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite ressemblant parfois à une infection virale aiguë. L’éosinophilie est souvent présente. Comme cette maladie est variable dans son expression, d’autres systèmes organiques non mentionnés ici peuvent être impliqués. Il est important de noter que les premières manifestations d’hypersensibilité, comme la fièvre ou la lymphadénopathie, peuvent être présentes même en l’absence d’éruption cutanée. Si de tels signes ou symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement. Le traitement par APTIOM doit être interrompu et ne doit pas être repris si une autre étiologie des signes ou symptômes ne peut être établie. Les patients ayant déjà présenté une réaction DRESS avec l’oxcarbazépine ou APTIOM ne doivent pas être traités par APTIOM .
Réactions anaphylactiques et angioedème
De rares cas d’anaphylaxie et d’angioedème ont été rapportés chez des patients prenant APTIOM. L’anaphylaxie et l’angioedème associés à un œdème laryngé peuvent être fatals. Si un patient développe l’une de ces réactions après un traitement par APTIOM, le médicament doit être arrêté. Les patients ayant déjà présenté une réaction de type anaphylactique avec l’oxcarbazépine ou APTIOM ne doivent pas être traités par APTIOM .
Hyponatrémie
Une hyponatrémie cliniquement significative (sodium <125 mEq/L) peut se développer chez les patients prenant APTIOM. La mesure des taux sériques de sodium et de chlorure doit être envisagée pendant le traitement d’entretien par APTIOM, en particulier si le patient reçoit d’autres médicaments connus pour diminuer les taux sériques de sodium, et doit être effectuée si des symptômes d’hyponatrémie apparaissent (par exemple, nausées/vomissements, malaise, céphalées, léthargie, confusion, irritabilité, faiblesse/spasmes musculaires, obturation ou augmentation de la fréquence ou de la sévérité des crises). Des cas d’hyponatrémie symptomatique et de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) ont été rapportés lors de l’utilisation après commercialisation. Dans les essais cliniques, les patients dont le traitement par APTIOM a été interrompu en raison d’une hyponatrémie ont généralement connu une normalisation du sodium sérique en quelques jours sans traitement supplémentaire.
Dans les essais contrôlés d’épilepsie adjuvante chez l’adulte, 4/415 patients (1,0%) traités par 800 mg et 6/410 (1,5%) patients traités par 1200 mg d’APTIOM ont présenté au moins une valeur de sodium sérique inférieure à 125 mEq/L, contre aucun des patients affectés au placebo. Un pourcentage plus élevé de patients traités par APTIOM (5,1 %) que de patients traités par placebo (0,7 %) ont présenté des diminutions des valeurs de sodium de plus de 10 mEq/L. Ces effets étaient liés à la dose et sont généralement apparus au cours des 8 premières semaines de traitement (dès 3 jours). Des complications graves, mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportées avec l’hyponatrémie associée à APTIOM (jusqu’à 112 mEq/L), notamment des convulsions, des nausées/vomissements sévères entraînant une déshydratation, une instabilité grave de la démarche et des blessures. Certains patients ont dû être hospitalisés et le traitement par APTIOM a été interrompu. Une hypochlorémie concomitante était également présente chez les patients présentant une hyponatrémie. Une hyponatrémie a également été observée dans les essais de monothérapie chez les adultes et dans les essais pédiatriques. En fonction de la sévérité de l’hyponatrémie, il peut être nécessaire de réduire la dose d’APTIOM ou de l’arrêter.
Effets indésirables neurologiques
Etourdissements et troubles de la marche et de la coordination
APTIOM entraîne une augmentation liée à la dose des effets indésirables liés aux étourdissements et aux troubles de la marche et de la coordination (étourdissements, ataxie, vertiges, troubles de l’équilibre, troubles de la marche, nystagmus et coordination anormale) . Dans des essais contrôlés sur l’épilepsie chez l’adulte, ces événements ont été rapportés chez 26 % et 38 % des patients randomisés pour recevoir APTIOM aux doses de 800 mg et 1200 mg/jour, respectivement, contre 12 % des patients traités par placebo. Les événements liés aux étourdissements et aux troubles de la démarche et de la coordination étaient plus souvent graves chez les patients traités par APTIOM que chez les patients sous placebo (2 % contre 0 %), et ont plus souvent mené à l’abandon de l’étude chez les patients traités par APTIOM que chez les patients sous placebo (9 % contre 0,7 %). Il y avait un risque accru de ces effets indésirables pendant la période de titration (par rapport à la période d’entretien) et il peut également y avoir un risque accru de ces effets indésirables chez les patients âgés de 60 ans et plus par rapport aux adultes plus jeunes. Des nausées et des vomissements sont également survenus lors de ces événements. Des effets indésirables liés à des vertiges et à des troubles de la marche et de la coordination ont également été observés dans les essais en monothérapie chez l’adulte et dans les essais pédiatriques.
L’incidence des vertiges était plus importante lors de l’utilisation concomitante d’APTIOM et de carbamazépine par rapport à l’utilisation d’APTIOM sans carbamazépine dans les essais adultes et pédiatriques. Par conséquent, envisager des modifications de la posologie d’APTIOM et de la carbamazépine si ces médicaments sont utilisés de façon concomitante .
Somnolence et fatigue
APTIOM entraîne une augmentation dose-dépendante de la somnolence et des effets indésirables liés à la fatigue (fatigue, asthénie, malaise, hypersomnie, sédation et léthargie). Dans les essais contrôlés d’épilepsie adjuvante chez l’adulte, ces effets ont été rapportés chez 13 % des patients sous placebo, 16 % des patients randomisés pour recevoir 800 mg/jour d’APTIOM et 28 % des patients randomisés pour recevoir 1200 mg/jour d’APTIOM. Les réactions liées à la somnolence et à la fatigue ont été graves chez 0,3 % des patients traités par APTIOM (et 0 patient sous placebo) et ont conduit à l’arrêt du traitement chez 3 % des patients traités par APTIOM (et 0,7 % des patients sous placebo). Des réactions liées à la somnolence et à la fatigue ont également été observées dans les essais en monothérapie chez l’adulte et dans les essais pédiatriques.
Dysfonctionnement cognitif
APTIOM entraîne une augmentation dose-dépendante des événements liés au dysfonctionnement cognitif chez l’adulte (troubles de la mémoire, troubles de l’attention, amnésie, état confusionnel, aphasie, troubles de la parole, lenteur de la pensée, désorientation et retard psychomoteur). Dans les essais contrôlés d’épilepsie adjuvante chez l’adulte, ces événements ont été rapportés chez 1 % des patients sous placebo, 4 % des patients randomisés pour recevoir 800 mg/jour d’APTIOM et 7 % des patients randomisés pour recevoir 1200 mg/jour d’APTIOM. Les événements liés aux dysfonctionnements cognitifs ont été graves chez 0,2 % des patients traités par APTIOM (et 0,2 % des patients sous placebo) et ont conduit à l’arrêt du traitement chez 1 % des patients traités par APTIOM (et 0,5 % des patients sous placebo). Des événements de dysfonctionnement cognitif ont également été observés dans les essais en monothérapie chez l’adulte.
Modifications visuelles
APTIOM entraîne une augmentation dose-dépendante des événements liés à des modifications visuelles, notamment la diplopie, la vision floue et l’altération de la vision. Dans les essais contrôlés d’épilepsie adjuvante chez l’adulte, ces événements ont été rapportés chez 16% des patients randomisés pour recevoir APTIOM, contre 6% des patients sous placebo. Les événements oculaires ont été graves chez 0,7 % des patients traités par APTIOM (et 0 patient sous placebo) et ont conduit à l’abandon du traitement chez 4 % des patients traités par APTIOM (et 0,2 % des patients sous placebo). Il y avait un risque accru de ces effets indésirables pendant la période de titration (par rapport à la période d’entretien) et également chez les patients âgés de 60 ans et plus (par rapport aux adultes plus jeunes). L’incidence de la diplopie était plus élevée lors de l’utilisation concomitante d’APTIOM et de carbamazépine que lors de l’utilisation d’APTIOM sans carbamazépine (jusqu’à 16 % contre 6 %, respectivement). Des effets indésirables similaires liés à des modifications visuelles ont également été observés dans les essais de monothérapie chez l’adulte et dans les essais pédiatriques.
Activités dangereuses
Les prescripteurs doivent déconseiller aux patients de s’engager dans des activités dangereuses nécessitant une vigilance mentale, telles que la conduite de véhicules à moteur ou de machines dangereuses, jusqu’à ce que l’effet d’APTIOM soit connu.
Retrait des Aeds
Comme tous les antiépileptiques, APTIOM doit être retiré progressivement en raison du risque d’augmentation de la fréquence des crises et de l’état épileptique, mais si le retrait est nécessaire en raison d’un événement indésirable grave, un arrêt rapide peut être envisagé.
Lésion hépatique induite par le médicament
Des effets hépatiques, allant d’une élévation légère à modérée des transaminases (>3 fois la limite supérieure de la normale) à de rares cas d’élévation concomitante de la bilirubine totale (>2 fois la limite supérieure de la normale) ont été rapportés lors de l’utilisation d’APTIOM. Il est recommandé de procéder à des évaluations de base des tests de laboratoire hépatiques. L’association d’une élévation des transaminases et d’une élévation de la bilirubine sans signe d’obstruction est généralement reconnue comme un prédicteur important de lésions hépatiques graves. L’administration d’APTIOM doit être interrompue chez les patients présentant un ictère ou d’autres signes de lésions hépatiques significatives (par exemple, signes biologiques).
Anomalies des tests de la fonction thyroïdienne
Des diminutions dose-dépendantes des valeurs sériques de T3 et T4 (libres et totales) ont été observées chez les patients prenant APTIOM. Ces changements n’étaient pas associés à d’autres tests anormaux de la fonction thyroïdienne suggérant une hypothyroïdie. Des tests de la fonction thyroïdienne anormaux doivent être évalués cliniquement.
Effets indésirables hématologiques
De rares cas de pancytopénie, d’agranulocytose et de leucopénie ont été rapportés lors de la post-commercialisation chez des patients traités par APTIOM. L’arrêt du traitement par APTIOM doit être envisagé chez les patients qui développent une pancytopénie, une agranulocytose ou une leucopénie.
Information sur le conseil aux patients
Voir l’étiquetage pour les patients approuvé par la FDA (INFORMATION POUR LES PATIENTS).
Informer les patients et les soignants de la disponibilité d’un guide de médication, et leur demander de lire le guide de médication avant de prendre APTIOM. Indiquez aux patients et aux soignants qu’APTIOM ne doit être pris que conformément à la prescription.
Comportement et idées suicidaires
Conseiller aux patients, à leurs soignants et à leur famille que les AED, y compris APTIOM, peuvent augmenter le risque de pensées et de comportements suicidaires et les informer de la nécessité d’être attentifs à l’émergence ou à l’aggravation des symptômes de dépression, à tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement, ou à l’émergence de pensées ou de comportements suicidaires ou de pensées d’automutilation. Indiquer aux patients, aux soignants et aux familles de signaler immédiatement les comportements préoccupants aux prestataires de soins de santé .
Réactions dermatologiques graves
Avertissez les patients et les soignants du risque de réactions cutanées graves potentiellement mortelles. Informez les patients et les soignants sur les signes et les symptômes qui peuvent signaler une réaction cutanée grave. Indiquer aux patients et aux soignants de consulter immédiatement leur professionnel de santé si une réaction cutanée survient au cours du traitement par APTIOM .
Vêtements/hypersensibilité multi-organes
Instruire les patients et les soignants qu’une fièvre associée à des signes d’atteinte d’autres systèmes organiques (par ex, éruption cutanée, lymphadénopathie, dysfonctionnement hépatique) peut être liée au médicament et doit être signalée immédiatement à leur professionnel de santé .
Réactions anaphylactiques et œdème de Quincke
Indiquer aux patients et aux soignants les symptômes menaçant le pronostic vital suggérant une anaphylaxie ou un œdème de Quincke (gonflement du visage, des yeux, des lèvres, de la langue ou difficulté à avaler ou à respirer) qui peuvent survenir avec APTIOM. Leur indiquer de signaler immédiatement ces symptômes à leur prestataire de soins de santé .
Hyponatrémie
Avertissez les patients et les soignants qu’APTIOM peut réduire les concentrations sériques de sodium, en particulier s’ils prennent d’autres médicaments susceptibles de diminuer le sodium. Conseillez aux patients et aux soignants de signaler les symptômes d’un faible taux de sodium tels que nausées, fatigue, manque d’énergie, irritabilité, confusion, faiblesse musculaire/spasmes ou crises plus fréquentes ou plus sévères .
Effets indésirables neurologiques
Conseillez aux patients et aux soignants qu’APTIOM peut provoquer des étourdissements, des troubles de la marche, une somnolence/fatigue, un dysfonctionnement cognitif et des changements visuels. Ces effets indésirables, s’ils sont observés, sont plus susceptibles de se produire pendant la période de titration que pendant la période d’entretien. Conseillez aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines jusqu’à ce qu’ils aient acquis suffisamment d’expérience sous APTIOM pour évaluer si cela affecte négativement leur capacité à conduire ou à utiliser des machines .
Suppression d’Aptiom
Conseillez aux patients et aux soignants de ne pas interrompre l’utilisation d’APTIOM sans consulter leur prestataire de soins. APTIOM doit être retiré progressivement pour minimiser le potentiel d’augmentation de la fréquence des crises et de l’état épileptique .
Réactions indésirables hématologiques
Avertissez les patients et les soignants que de rares cas de troubles sanguins ont été rapportés chez des patients traités par APTIOM. Indiquer aux patients de consulter immédiatement leur médecin s’ils présentent des symptômes évocateurs de troubles sanguins .
Interaction avec les contraceptifs oraux
Informer les patients et les soignants qu’APTIOM peut diminuer significativement l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Recommandez aux patientes en âge de procréer d’utiliser des formes supplémentaires ou alternatives de contraception non hormonale pendant le traitement par APTIOM et après l’arrêt du traitement pendant au moins un cycle menstruel ou jusqu’à ce que leur fournisseur de soins de santé leur donne des instructions contraires .
Registre des grossesses
Encouragez les patientes à s’inscrire au registre des grossesses des antiépileptiques d’Amérique du Nord si elles deviennent enceintes. Ce registre recueille des informations sur la sécurité des DEA pendant la grossesse. Pour s’inscrire, les patientes peuvent appeler le 1-888-233-2334 (sans frais) .
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Carcinogenèse
Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris, l’acétate d’eslicarbazépine a été administré par voie orale à des doses de 100, 250 et 600 mg/kg/jour. Une augmentation de l’incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observée à 250 et 600 mg/kg/jour chez les mâles et à 600 mg/kg/jour chez les femelles. La dose non associée à une augmentation des tumeurs (100 mg/kg/jour) est inférieure à la MRHD (1600 mg/jour en monothérapie) sur une base mg/m2.
Mutagenèse
L’acétate d’eslicarbazépine et l’eslicarbazépine n’étaient pas mutagènes dans le test d’Ames in vitro. Dans les essais in vitro sur les cellules de mammifères, l’acétate d’eslicarbazépine et l’eslicarbazépine n’étaient pas clastogènes dans les lymphocytes du sang périphérique humain ; cependant, l’acétate d’eslicarbazépine était clastogène dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), avec et sans activation métabolique. L’acétate d’eslicarbazépine s’est révélé positif dans le test in vitro du lymphome de souris tk en l’absence d’activation métabolique. L’acétate d’eslicarbazépine n’était pas clastogène dans le test du micronoyau de souris in vivo.
Impact sur la fertilité
Lorsque l’acétate d’eslicarbazépine (150, 350 et 650 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à des souris mâles et femelles avant et pendant toute la période d’accouplement, et en continuant chez les femelles jusqu’au jour 6 de la gestation, on a observé une augmentation de l’embryolétalité à toutes les doses. La plus faible dose testée est inférieure à la MRHD sur une base mg/m2.
Lorsque l’acétate d’eslicarbazépine (65, 125, 250 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à des rats mâles et femelles avant et pendant toute la période d’accouplement, et se poursuivant chez les femelles jusqu’à la nidation, un allongement du cycle œstral a été observé à la plus forte dose testée. Les données chez le rat sont d’une pertinence incertaine pour l’homme en raison des différences de profil métabolique entre les espèces.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Registre d’exposition à la grossesse
Il existe un registre d’exposition à la grossesse qui surveille les issues de grossesse chez les femmes exposées aux AED, tels qu’APTIOM, pendant la grossesse. Encouragez les femmes qui prennent APTIOM pendant la grossesse à s’inscrire au North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry en appelant le 1-888-233-2334 ou en visitant le site http://www.aedpregnancyregistry.org.
Risk Summary
Les données disponibles limitées avec l’utilisation d’APTIOM chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour informer d’un risque associé au médicament d’effets indésirables sur le développement. Dans des études orales menées chez des souris, des rats et des lapins gravides, l’acétate d’eslicarbazépine a montré une toxicité sur le développement, incluant une augmentation de l’incidence des malformations (souris), de l’embryolétalité (rats) et un retard de croissance ftale (toutes espèces confondues), à des doses cliniquement pertinentes (voir Données). Informer une femme enceinte du risque potentiel pour le fœtus.
Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement. Le risque de fond d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu.
Données
Données animales
Lorsque l’acétate d’eslicarbazépine a été administré par voie orale (150, 350, 650 mg/kg/jour) à des souris gravides tout au long de l’organogenèse, une augmentation de l’incidence des malformations fœtales a été observée à toutes les doses et un retard de croissance fœtale a été observé aux doses moyennes et élevées. Une dose sans effet pour les effets indésirables sur le développement n’a pas été identifiée. A la plus faible dose testée, l’exposition plasmatique à l’eslicarbazépine (Cmax, AUC) est inférieure à celle observée chez l’homme à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD, 1600 mg/jour).
L’administration orale d’acétate d’eslicarbazépine (40, 160, 320 mg/kg/jour) à des lapines gravides tout au long de l’organogenèse a entraîné un retard de croissance fœtale et une augmentation de l’incidence des variations squelettiques aux doses moyennes et élevées. La dose sans effet (40 mg/kg/jour) est inférieure à la MRHD sur une base de mg/m2.
L’administration orale à des rates gravides (65, 125, 250 mg/kg/jour) tout au long de l’organogenèse a entraîné une embryolétalité à toutes les doses, une augmentation de l’incidence des variations squelettiques aux doses moyenne et élevée, et un retard de croissance fœtale à la dose élevée. La plus faible dose testée (65 mg/kg/jour) est inférieure à la MRHD sur une base mg/m2.
Lorsque l’acétate d’eslicarbazépine a été administré par voie orale à des souris femelles pendant la gestation et la lactation (150, 350, 650 mg/kg/jour), la période de gestation a été prolongée à la plus forte dose testée. Chez la progéniture, une réduction persistante du poids corporel et un retard du développement physique et de la maturation sexuelle ont été observés aux doses moyenne et élevée. La plus faible dose testée (150 mg/kg/jour) est inférieure à la MRHD sur une base mg/m2.
Lorsque l’acétate d’eslicarbazépine a été administré par voie orale (65, 125, 250 mg/kg/jour) à des rats pendant la gestation et la lactation, une réduction du poids corporel de la progéniture a été observée aux doses moyennes et élevées. Un retard de maturation sexuelle et un déficit neurologique (diminution de la coordination motrice) ont été observés à la plus forte dose testée. La dose sans effet pour les effets indésirables sur le développement (65 mg/kg/jour) est inférieure à la MRHD sur une base mg/m2.
Les données chez le rat ont une pertinence incertaine pour l’homme en raison des différences de profil métabolique entre les espèces.
Lactation
L’eslicarbazépine est présente dans le lait maternel. Les effets d’APTIOM sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait sont inconnus. Les bénéfices de l’allaitement en termes de développement et de santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour APTIOM et tout effet indésirable potentiel d’APTIOM ou de l’affection maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.
Femmes et hommes en âge de procréer
Contraception
L’utilisation d’APTIOM avec des contraceptifs hormonaux contenant de l’éthinylestradiol ou du lévonorgestrel est associée à des taux plasmatiques plus faibles de ces hormones. Conseiller aux femmes en âge de procréer prenant APTIOM et utilisant un contraceptif contenant de l’éthinylestradiol ou du lévonorgestrel d’utiliser une contraception non hormonale supplémentaire ou alternative .
Infertilité
L’acétate d’eslicarbazépine a été évalué chez le rat et la souris pour son impact négatif potentiel sur la fertilité de la génération parentale et de la première génération . Dans une étude de fertilité chez les souris mâles et femelles, des effets indésirables sur le développement des embryons ont été observés. Dans une étude de fertilité chez les rats mâles et femelles, une altération de la fertilité des femelles par l’acétate d’eslicarbazépine a été mise en évidence.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’APTIOM ont été établies dans les groupes d’âge de 4 à 17 ans. L’utilisation d’APTIOM dans ces groupes d’âge est étayée par des données provenant d’études adéquates et bien contrôlées d’APTIOM chez des adultes présentant des crises partielles, des données pharmacocinétiques de patients adultes et pédiatriques, et des données de sécurité provenant d’études cliniques chez 393 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans .
La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 4 ans n’ont pas été établies.
Données animales
Dans une étude chez l’animal juvénile dans laquelle l’acétate d’eslicarbazépine (40, 80, 160 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à de jeunes chiens pendant 10 mois à partir du jour postnatal 21, des effets indésirables sur la croissance osseuse (diminution du contenu minéral et de la densité osseuse) ont été observés chez les femelles à toutes les doses à la fin de la période d’administration, mais pas à la fin d’une période de récupération de 2 mois. Des convulsions ont été observées à la plus forte dose testée. Une dose sans effet pour les effets indésirables chez les chiens juvéniles n’a pas été identifiée. La plus faible dose testée est inférieure à la dose pédiatrique maximale recommandée (1200 mg/jour) sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
Une étude distincte sur des animaux juvéniles a été menée pour évaluer les effets indésirables possibles sur le système immunitaire. L’acétate d’eslicarbazépine (10, 40, 80 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à de jeunes chiens pendant 17 semaines à partir du jour postnatal 21. Aucun effet sur le système immunitaire n’a été observé.
Utilisation gériatrique
Le nombre de patients ≥65 ans inscrits dans les essais contrôlés d’épilepsie adjuvante (N=15) était insuffisant pour déterminer l’efficacité d’APTIOM dans cette population de patients. La pharmacocinétique d’APTIOM a été évaluée chez des sujets âgés en bonne santé (N=12) (Figure 1). Bien que la pharmacocinétique de l’eslicarbazépine ne soit pas affectée par l’âge de façon indépendante, la sélection de la dose doit tenir compte de la fréquence plus élevée d’insuffisance rénale et d’autres conditions médicales et traitements médicamenteux concomitants chez le patient âgé. Un ajustement de la dose est nécessaire si la ClCr est <50 ml/min .
Patients présentant une insuffisance rénale
La clairance de l’eslicarbazépine est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale et est corrélée à la clairance de la créatinine. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez les patients dont la ClCr<50 ml/min (Figure 1) .
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Les ajustements de dose ne sont pas nécessaires chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (Figure 1). L’utilisation d’APTIOM chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’a pas été évaluée, et l’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée .
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