Annals of the American Thoracic Society

Les exacerbations pulmonaires sont associées à une morbidité et une mortalité significatives chez les patients atteints de fibrose kystique (FK) (1, 2). Bien que la Fondation de la fibrose kystique ait publié des lignes directrices sur le traitement des exacerbations pulmonaires, la plupart des déclarations sont fondées sur un consensus plutôt que sur des preuves (3). Sur la base de données limitées provenant d’un petit essai contrôlé randomisé (4) et de deux études d’observation (5, 6), ces lignes directrices concluent qu’il n’existe pas de données suffisantes pour recommander un traitement antibiotique intraveineux des exacerbations pulmonaires à l’hôpital plutôt qu’à domicile. Il n’est pas surprenant que l’absence de recommandation définitive sur le site de traitement ait entraîné une variation substantielle du site de traitement aux États-Unis. Les données du registre des patients de la Cystic Fibrosis Foundation de 2015, par exemple, démontrent que le pourcentage de jours totaux d’antibiotiques intraveineux pour le traitement des exacerbations pulmonaires administrés à l’hôpital varie considérablement selon le site, avec des médianes (fourchettes) de 63,9 % (15,9 à 100,0 %) et 85,4 % (21,0 à 100,0 %) chez les adultes et les enfants, respectivement (7).

Malheureusement, la réalisation d’essais contrôlés randomisés visant à comparer les approches de traitement des exacerbations pulmonaires par antibiotiques intraveineux en milieu hospitalier et en milieu ambulatoire devient de plus en plus difficile en raison du coût, de la complexité et de la concurrence en matière de recrutement de patients exercée par d’autres essais cliniques (en particulier à l’ère des modulateurs du régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose). L’analyse des registres ou des données administratives existants offre la possibilité d’une approche plus réalisable et plus rentable pour répondre aux questions liées au site de traitement des exacerbations pulmonaires. Cependant, la conception d’études observationnelles rétrospectives minutieuses et rigoureuses sur le plan méthodologique peut s’avérer difficile. Des approches statistiques réfléchies sont nécessaires pour minimiser les biais importants tels que la confusion par indication, qui se produit lorsqu’il existe une forte corrélation entre le choix du traitement et les facteurs cliniques qui influencent ce choix, comme la gravité de la maladie (8). Dans les études d’observation évaluant le site de traitement des exacerbations pulmonaires, ce biais est particulièrement pertinent car les patients les plus malades sont plus susceptibles d’être traités à l’hôpital qu’à domicile.

Dans ce numéro d’AnnalsATS, Schechter et ses collègues (pp. 225-233) rapportent leur utilisation des données de l’étude épidémiologique de la mucoviscidose pour évaluer si le traitement des exacerbations pulmonaires à l’hôpital était supérieur au traitement à domicile pour ramener la fonction pulmonaire au niveau de départ (9). Les données étaient disponibles pour environ 4 500 épisodes d’exacerbation pulmonaire de 2 700 patients dans 75 sites de soins de la FK en Amérique du Nord entre 2002 et 2005. Les auteurs ont appliqué de nouvelles méthodes statistiques (méthode des variables instrumentales avec régression des moindres carrés en deux étapes et approches de traitement groupé) afin de minimiser les facteurs de confusion liés à l’indication. Ils ont également effectué de multiples analyses de sensibilité. Toutes leurs analyses ont démontré de manière similaire que la prise en charge de l’exacerbation pulmonaire à l’hôpital (par rapport à la prise en charge à domicile) entraînait une plus grande probabilité de retrouver une fonction pulmonaire supérieure ou égale à 90 % de la fonction pulmonaire de base avant l’exacerbation. Cette association était plus prononcée chez les enfants que chez les adultes.

Schechter et ses collègues doivent être félicités pour leur application d’une variable instrumentale pour traiter la confusion par indication. Comme le décrivent Brookhart et Schneeweiss, une variable instrumentale  » est une variable qui est prédictive du traitement à l’étude mais qui n’a aucun lien avec le résultat de l’étude autrement que par son effet sur le traitement  » (10). Cette approche est plus couramment utilisée en économétrie (l’application des méthodes statistiques à l’économie) que dans la recherche biomédicale. Dans la pratique, l’utilisation de variables instrumentales dans la recherche médicale peut être un défi car il est souvent difficile de trouver des variables instrumentales précises et plausibles. Dans une étude dans laquelle les chercheurs ont évalué le tabagisme maternel et son effet sur le poids du nourrisson à la naissance, par exemple, l’encouragement à arrêter de fumer a été utilisé comme variable instrumentale parce que l’encouragement à arrêter de fumer influence presque certainement l’exposition (le tabagisme maternel) mais n’a pas d’effet biologique sur le résultat (le poids du nourrisson à la naissance) (11). L’utilisation par Schechter et ses collègues du site de soins de la FK comme variable instrumentale est également logique ; le site de soins prédit la probabilité qu’un patient reçoive le traitement de l’exacerbation pulmonaire à domicile plutôt qu’à l’hôpital, mais il est peu probable qu’il soit directement lié au critère d’évaluation primaire (retour à ≥90 % de la fonction pulmonaire initiale). Cette dernière affirmation – à savoir qu’il est peu probable que le choix du site de traitement de l’exacerbation pulmonaire soit directement lié à un retour supérieur ou égal à 90 % de la fonction pulmonaire initiale – est valable pour cette étude uniquement parce qu’un consensus sur le site de traitement de l’exacerbation pulmonaire recommandé n’est pas encore établi.

Les points forts supplémentaires de l’étude de Schechter et de ses collègues comprennent la réalisation de plusieurs analyses de sensibilité (analyse écologique basée sur le site et approche de traitement groupé) pour traiter la confusion par indication et l’utilisation d’un grand ensemble de données qui permettait des analyses séparées chez les enfants et les adultes. Plusieurs limites doivent également être mentionnées (et sont d’ailleurs reconnues par les auteurs). Les données recueillies l’ont été de 2002 à 2005, et la pratique du traitement des exacerbations pulmonaires a probablement changé au cours des 10 à 15 dernières années. Par exemple, Schechter et ses collègues rapportent des pourcentages moyens de traitement total de l’exacerbation pulmonaire accompli à l’hôpital de 47,1 % (intervalle interquartile, 28,3 à 68,6 %) et 66,4 % (intervalle interquartile, 49,4 à 77,0 %) pour les adultes et les enfants, respectivement, ce qui est bien inférieur aux estimations plus récentes des soins de l’exacerbation pulmonaire à l’hôpital (décrites ci-dessus). En outre, bien que de nombreux facteurs de confusion mesurés aient été inclus dans les analyses primaires et secondaires, des facteurs de confusion non mesurés (par exemple, l’environnement familial, le travail des parents ou le travail indépendant, les pratiques non mesurées du site) pourraient expliquer en partie les résultats de l’étude. Enfin, la causalité ne peut jamais être déduite des résultats d’une étude d’observation.

Maintenant que les résultats de cette étude bien menée suggèrent un bénéfice du traitement des exacerbations pulmonaires en milieu hospitalier, une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à cette association est nécessaire. Quelles caractéristiques des soins hospitaliers pourraient être supérieures aux soins à domicile pour la prise en charge des exacerbations pulmonaires ? Le dégagement des voies aériennes est fréquemment cité comme un traitement essentiel des exacerbations pulmonaires, et les directives de la Fondation de la fibrose kystique recommandent d’augmenter le dégagement des voies aériennes pendant une exacerbation pulmonaire. Il est certainement plausible que la désobstruction des voies aériennes soit moins efficace lorsqu’elle est effectuée à domicile qu’à l’hôpital. Un enfant ou un adulte plus malade, par exemple, peut être moins efficace dans l’exécution du régime de désobstruction des voies respiratoires en termes de qualité et de fréquence. L’adhésion aux recommandations de désobstruction des voies respiratoires à domicile lors d’une exacerbation pulmonaire peut également s’affaiblir en cas de manque de soutien social ou d’autres facteurs externes. Les inhalothérapeutes hospitaliers, en revanche, peuvent adapter individuellement un régime de désobstruction des voies respiratoires pour améliorer la tolérance, et le nombre de thérapies quotidiennes de désobstruction des voies respiratoires peut être suivi. Il est intéressant de noter que les sites de soins de la FK en Angleterre (12), en Australie (13) et ailleurs offrent actuellement aux patients des possibilités de visites de routine de physiothérapie thoracique à domicile, et que deux hôpitaux d’Australie occidentale proposent également des visites supplémentaires de soins aigus pour soutenir les patients pendant une exacerbation pulmonaire. À notre connaissance, aucune étude n’a établi un bénéfice direct de ces visites à domicile dans la prise en charge de l’exacerbation pulmonaire, mais des recherches sont nécessaires dans ce domaine pour déterminer si ces visites aiguës à domicile sont à la fois rentables et conduisent à des résultats similaires ou meilleurs dans le traitement de l’exacerbation pulmonaire par rapport au traitement en milieu hospitalier. En outre, d’autres effets indésirables d’une exacerbation pulmonaire, comme la perte de poids, les douleurs thoraciques et l’hyperglycémie, pourraient être mieux traités en milieu hospitalier. La prise en charge agressive de ces comorbidités liées à l’exacerbation pulmonaire pourrait contribuer à la récupération de la fonction pulmonaire.

En cette ère de médecine fondée sur des données probantes qui aide à créer des directives de soins pour la FK, les études d’efficacité comparative évaluant différentes approches de traitement de l’exacerbation pulmonaire restent primordiales. L’utilisation d’ensembles de données existants pour aborder différentes stratégies de traitement des exacerbations pulmonaires est rentable et peut contribuer à informer les organismes de financement concernant la nécessité de futurs essais prospectifs randomisés contrôlés. Les techniques statistiques visant à traiter le biais d’indication – y compris l’utilisation de variables instrumentales, les approches de traitement groupé ou l’appariement des scores de propension – sont essentielles pour créer des études méthodologiquement rigoureuses et fournir des résultats valides et interprétables qui influenceront finalement les soins de la FK.