Accrual of Patients
Tabel 1.
Tabel 1. Basiskarakteristika for patienterne med moderat stenose i henhold til behandlingsgruppe.
I alt 2267 patienter med stenose på mindre end 70 procent blev tilfældigt fordelt på behandlingsgrupper. Et gennemgangspanel, der var blindet for behandlingstildelingerne, udelukkede 41 patienter (1,8 %), fordi de ikke opfyldte adgangskriterierne. 24 af de 41 gennemgik endarterektomi, fordi den centrale angiografiske gennemgang viste, at stenosen var større end 70 %, 11 havde ingen angiografiske tegn på stenose, 3 havde ikke en kvalificerende iskæmisk hændelse, 2 gav ikke informeret samtykke, og for 1 var der ingen oplysninger tilgængelige efter randomiseringen. De resterende 2226 berettigede patienter (1118 tildelt medicinsk behandling og 1108 til kirurgisk behandling) blev inkluderet i alle analyser. Behandlingsgrupperne var velafbalancerede med hensyn til grundkarakteristika (tabel 1).
Der var 858 berettigede patienter med 50 til 69 procent stenose (428 i gruppen med medicinsk terapi og 430 i gruppen med kirurgisk terapi); 1368 havde stenose på under 50 procent (690 i gruppen med medicinsk terapi og 678 i gruppen med kirurgisk terapi). Blandt patienterne med lav-moderat stenose (<50 procent) var der 425 patienter (213 i den medicinske terapigruppe og 212 i den kirurgiske terapigruppe), som efter angiografisk gennemgang viste sig at have en stenose på mindre end 30 procent. Disse patienter blev inkluderet i alle de analyser, der er rapporteret her. Analyser udført med og uden disse patienter med såkaldt mild stenose adskilte sig ikke signifikant fra hinanden.
Follow-up
Den gennemsnitlige opfølgning for alle patienter var fem år. Seks patienter (fem i gruppen med kirurgisk terapi og én i gruppen med medicinsk terapi) blev tabt til opfølgning efter en median på 36 måneder. Komplette data om udfaldsbegivenheder var tilgængelige for 99,7 procent af patienterne. Alle 1818 overlevende patienter (911 i den medicinske terapigruppe og 907 i den kirurgiske terapigruppe) gennemgik de endelige vurderinger i løbet af 1997.
Crossovers
Twenty-one (1,9 procent) af de 1108 patienter, der tilfældigt blev tildelt kirurgi, gennemgik faktisk ikke endarterektomi: 12 trak deres samtykke tilbage, 6 havde medicinske komplikationer, og kirurgerne besluttede ikke at udføre endarterektomi hos 3. Alle blev fulgt under hele undersøgelsen og indgik i alle analyser undtagen dem, der involverede beregning af perioperativ morbiditet og mortalitet.
I gruppen med medicinsk behandling gennemgik 88 af 1118 patienter (7,9 procent) endarterektomi, som angivet i protokollen, efter at progression af stenose til 70 procent eller mere var blevet verificeret ved angiografi; yderligere 34 (3,0 procent) gennemgik endarterektomi efter et ipsilateralt slagtilfælde. Kun 78 (7,0 procent) gennemgik endarterektomi, som ikke var foreskrevet i protokollen, ofte på patienternes eller deres behandlende lægers insisteren. Censurering af dataene om disse 78 patienter ved crossover havde ingen effekt på vores konklusioner.
Medicinsk behandling
Den ordinerede medicinske behandling var ens i de to grupper. Procentdelen af patienter, der fik ordineret antitrombotisk medicin (for det meste aspirin), var 96 til 99 procent i begge grupper i hele forsøget. Ved baseline tog 37 procent af patienterne 650 mg eller mere aspirin om dagen, og 11 procent tog mindre end 325 mg aspirin om dagen. Ved den endelige opfølgningsevaluering tog 31 procent 650 mg eller mere om dagen. Antihypertensiv medicin blev taget af 60 procent af de patienter, der blev tildelt medicinsk behandling ved baseline og 61 procent af de patienter, der blev tildelt kirurgi; denne andel steg til 68 procent i begge grupper ved undersøgelsens afslutning. Lipidsænkende medicin blev ordineret til 16 procent af patienterne i gruppen med medicinsk terapi og 13 procent af patienterne i gruppen med kirurgisk terapi ved basislinjen, en andel, der steg til 40 procent i begge grupper. I begyndelsen blev hjertemedicin taget af 39 procent af den medicinske terapigruppe og 41 procent af den kirurgiske terapigruppe; denne andel steg til 52 procent i begge grupper ved undersøgelsens afslutning.
Når blodtryksovervågning på undersøgelsens datacenter identificerede diastoliske aflæsninger på 90 mm Hg eller mere, systoliske aflæsninger på 160 mm Hg eller mere eller begge dele ved to på hinanden følgende opfølgende klinikbesøg, blev der sendt breve til neurologerne på det center, hvor patienten blev fulgt, for at gøre dem opmærksom på patientens hypertension. Prævalensen af hypertension faldt fra 15 procent til 10 procent i begge behandlingsgrupper i løbet af forsøget.23
Perioperativ morbiditet og dødelighed
I alt 1108 patienter blev tilfældigt tildelt endarterektomi. 21 af disse fik kun medicinsk behandling, og endarterektomi blev planlagt for 1087. Mellem randomisering og endarterektomi opstod der et nethindeslagtilfælde; der var ingen dødsfald. Der gik i median to dage mellem randomisering og endarterektomi. Endarterektomi var ufuldstændig hos tre patienter.
I de 30 dage efter endarterektomi fik 73 af de 1087 patienter, der gennemgik endarterektomi (6,7 procent), et slagtilfælde eller døde. Treogfyrre (4,0 procent) fik et ikke-invaliderende slagtilfælde (Rankin-score, <3), 17 (1,6 procent) fik et ikke-dødeligt, invaliderende slagtilfælde (Rankin-score, ≥3), og 13 (1,2 procent) døde (7 af slagtilfælde, 3 af sårkomplikationer, 2 af myokardieinfarkt og 1 pludselig på dag 3). I de 32 dage efter randomisering fik 27 medicinsk behandlede patienter (2,4 procent) et slagtilfælde eller døde. 1,4 procent fik invaliderende slagtilfælde eller døde. Nettostigningen i risiko efter 30 dage i forbindelse med kirurgi var 4,3 procent for ethvert slagtilfælde eller død og 1,4 procent for invaliderende slagtilfælde eller død. Hos otte patienter i gruppen med kirurgisk behandling, der fik et slagtilfælde, faldt sværhedsgraden fra invaliderende til ikke-invaliderende efter 90 dage, hvilket gav en rate af perioperativt invaliderende slagtilfælde og død på 2,0 procent.
Outcome Events
Tabel 2.
Tabel 2. Frafaldsrater efter fem års opfølgning, i henhold til den begivenhed, der definerer behandlingssvigt, hos patienter med moderat stenose.
Tabel 2 viser femårsrisikoen for behandlingssvigt, defineret i henhold til seks sæt kriterier, for hver kategori af stenosens sværhedsgrad (50 til 69 procent vs. <50 procent). For den primære analyse af ethvert fatalt eller ikke-fatalt ipsilateralt slagtilfælde var femårssvigtraten for patienter med 50 til 69 procent stenose 22,2 procent for medicinsk behandlede patienter og 15,7 procent for kirurgisk behandlede patienter (P=0,045). Den absolutte forskel på 6,5 procentpoint svarede til en relativ risikoreduktion på 29 procent (95 procent konfidensinterval, 7 til 52 procent); 15 patienter skulle behandles med endarterektomi for at forhindre ét ipsilateralt slagtilfælde efter fem år. For patienter med stenose på mindre end 50 procent var de tilsvarende femårssvigtprocenter 18,7 procent for medicinsk behandlede patienter og 14,9 procent for kirurgisk behandlede patienter (P=0,16).
Dette mønster bestod for alle seks definitioner af behandlingssvigt. Patienter med 50 til 69 procent stenose var i større risiko, når de blev behandlet medicinsk, og opnåede et større udbytte af kirurgi end patienter med stenose på under 50 procent. Blandt patienter med 50-69 % stenose var Mantel-Haenszel chi-square-testen på eller tæt på statistisk signifikans for alle seks definitioner. Den nærmede sig aldrig signifikansen for patienter med stenose på mindre end 50 procent.
Figur 1.
Figur 1. Kaplan-Meier-kurver for begivenhedsfri overlevelse blandt patienter med svær og moderat stenose.
Kurverne viser sandsynligheden for at undgå et ipsilateralt slagtilfælde af enhver sværhedsgrad (venstre panel) og et invaliderende ipsilateralt slagtilfælde (højre panel) blandt patienter med carotisstenose på 70 til 99 procent (øverst), 50 til 69 procent (midten) og mindre end 50 procent (nederst), som tilfældigt blev tildelt at gennemgå carotis endarterektomi (kirurgisk-behandlingsgruppe) eller at modtage medicinsk behandling alene (medicinsk-behandlingsgruppe). Desuden vises P-værdierne fra Mantel-Haenszel chi-square-testen, der blev anvendt til at sammenligne overlevelseskurverne, med det 95 % konfidensinterval (CI) for hver kurve og overlapningen mellem konfidensintervallerne angivet med farvebånd. Tallene under panelerne er antallet af patienter i hver gruppe, som stadig var i risiko i hvert år af opfølgningen. Disse analyser blev udført i henhold til intention-to-treat-princippet og omfatter patienter, der gik over til den anden behandling. Overlevelseskurverne for medicinsk behandlede patienter adskiller sig signifikant mellem de tre grupper med sværhedsgrad af stenose (P=0,02 for alle ipsilaterale slagtilfælde og P<0,001 for invaliderende ipsilaterale slagtilfælde); kurverne adskilte sig ikke signifikant for kirurgisk behandlede patienter (henholdsvis P=0,58 og P=0,51).
Figur 1 viser kurverne for begivenhedsfri overlevelse. Blandt de indskrevne patienter, der havde en stenose på 70 procent eller mere, forbliver de 95 procent konfidensintervaller for kurverne adskilt på alle tidspunkter, uanset om det pågældende udfald er slagtilfælde af nogen sværhedsgrad eller invaliderende slagtilfælde. Blandt patienterne med en stenose på 50 til 69 procent overlapper konfidensintervallerne til enhver tid en smule hinanden. Overlapningen er større for invaliderende slagtilfælde end for ethvert slagtilfælde. Tillidsintervallerne overlapper fuldstændig blandt patienterne med en stenose på under 50 %. Det stigende overlap i konfidensintervallerne falder sammen med større P-værdier, hvilket indikerer faldende signifikans.
Figur 2.
Figur 2. Ændring i risikoen for ipsilateralt slagtilfælde over tid, efter stenosens sværhedsgrad og behandlingsgruppe.
Kurverne viser risikoen for et ipsilateralt slagtilfælde i løbet af det næste år blandt patienter, der ikke havde haft et ipsilateralt slagtilfælde siden randomiseringen. Der blev foretaget separate beregninger hver 10. dag fra randomisering til det sjette år af opfølgningen for patienter med stenose på 50 til 69 procent ved basislinjen (panel A) og patienter med stenose på 70 til 99 procent ved basislinjen (panel B).
Men blandt patienter, der blev behandlet kirurgisk, faldt risikoen for ipsilateralt slagtilfælde inden for 10 dage efter endarterektomi til ca. 2 procent pr. år (Figur 2A og Figur 2B). Blandt medicinsk behandlede patienter faldt risikoen for ipsilateralt slagtilfælde, som var højest umiddelbart efter den første iskæmiske hændelse, mere gradvist til ca. 3 procent pr. år inden for to til tre år. Dette gjaldt både for patienter med moderat stenose (50 til 69 procent) og for patienter med svær stenose (70 til 99 procent).
Tabel 3.
Tabel 3. Dødsfald blandt patienter med moderat stenose, efter årsag og behandlingsgruppe. Tabel 4.
Tabel 4. Type og sværhedsgrad af første slagtilfælde efter randomisering blandt patienter med moderat stenose, efter behandlingsgruppe. Tabel 5.
Tabel 5. Type af første ipsilaterale slagtilfælde eller anden hændelse efter fem års opfølgning hos patienter med moderat stenose, efter behandlingsgruppe.
Sekundær analyse i henhold til deciler af stenose viste ikke en gradient af fordel. Fordelingen af dødsfald efter årsag (tabel 3) var ikke signifikant forskellig mellem de to behandlingsgrupper. Territoriet og sværhedsgraden af første slagtilfælde er vist i tabel 4. Typerne af første ipsilaterale slagtilfælde efter fem år var ens i de to grupper (tabel 5). Lakunære slagtilfælde udgjorde henholdsvis 6,8 procent og 4,1 procent af hændelserne i gruppen med medicinsk behandling og gruppen med kirurgisk behandling; slagtilfælde af kardioembolisk oprindelse udgjorde henholdsvis 8,4 procent og 4,8 procent af hændelserne.
Risikofaktorer
En univariat analyse af alle de basiskarakteristika, der er anført i tabel 1, identificerede syv karakteristika, der fordoblede den perioperative risiko for slagtilfælde eller død (P<0,05). Disse risikofaktorer og den tilhørende relative risiko for et perioperativt slagtilfælde eller dødsfald var kontralateral carotisokklusion (relativ risiko, 2,3; 95 procent konfidensinterval, 1,1 til 5,1), venstresidig carotis sygdom (relativ risiko, 2.3; 95 procent konfidensinterval, 1,4 til 3,8), indtagelse af mindre end 650 mg aspirin pr. dag (relativ risiko, 2,3; 95 procent konfidensinterval, 1,3 til 3,9), fravær af myokardieinfarkt eller angina pectoris i fortiden (relativ risiko, 2.2; 95 procent konfidensinterval, 1,3 til 3,8), en læsion til stede på computertomografi eller magnetisk resonansbilleddannelse ipsilateralt til den stenoserede arterie, som patienten gennemgik randomisering for (relativ risiko, 2.0; 95 procent konfidensinterval, 1,2 til 3,1), en historie med diabetes (relativ risiko, 2,0; 95 procent konfidensinterval, 1,2 til 3,1), og diastolisk blodtryk over 90 mm Hg (relativ risiko, 2,0; 95 procent konfidensinterval, 1,1 til 3,3). Andre risikofaktorer, herunder køn og alder, var ikke statistisk signifikante.
Cox-regressionsanalyse identificerede fire karakteristika, der var forbundet med større langsigtet fordel af kirurgi: mandligt køn, et nyligt slagtilfælde, nylige hemisfære symptomer og indtagelse af 650 mg eller mere aspirin pr. dag. Blandt patienter med stenose på 50 til 69 procent var antallet af patienter, der skulle behandles med endarterektomi for at forhindre ét ipsilateralt slagtilfælde af enhver sværhedsgrad, 12, og antallet af patienter, der skulle behandles for at forhindre ét invaliderende slagtilfælde, var 16 for mænd; De tilsvarende tal var 67 og 125 for kvinder, 10 og 13 for patienter med et nyligt slagtilfælde, 27 og 59 for patienter med forbigående iskæmiske anfald som den kvalificerende begivenhed, 11 og 16 for patienter med nylige hemisfæriske symptomer (sammenlignet med negativ fordel for patienter med kun retinale symptomer), 7 og 14 for patienter, der tog 650 mg eller mere aspirin om dagen, og 125 og 44 for patienter, der tog mindre aspirin eller ingen aspirin.
Den manglende signifikante fordel blandt kvinder kan forklares med deres forholdsvis lave risiko for slagtilfælde. Blandt patienter med 50 til 69 procent stenose var risikoen for ethvert ipsilateralt slagtilfælde efter fem år i den medicinsk behandlede gruppe 15 procent for kvinder sammenlignet med 25 procent for mænd. Endarterektomi reducerede denne risiko til 14 procent blandt kvinder og 17 procent blandt mænd.
Langtidsresultater blandt patienter med svær stenose
Figur 3.
Figur 3. Kaplan-Meier-kurver for begivenhedsfri overlevelse efter endarterektomi blandt 326 patienter med svær stenose.
Kurverne viser sandsynligheden for at undgå en begivenhed i henhold til fire forskellige definitioner af en udfaldsbegivenhed blandt patienter med 70 til 99 procent stenose, der gennemgik carotis endarterektomi. Der er vist punktestimater for risikoen for hver begivenhed 30 dage, 5 år og 8 år efter operationen. Risikoen for invaliderende ipsilateralt slagtilfælde efter 30 dage omfatter alle perioperative dødsfald og invaliderende slagtilfælde. Risikoen for ipsilateralt slagtilfælde, ethvert slagtilfælde og ethvert slagtilfælde eller død omfatter alle perioperative dødsfald og alle slagtilfælde af enhver type.
De 326 patienter med symptomatisk stenose på 70 procent eller mere, der gennemgik endarterektomi, blev fulgt i gennemsnit i otte år. Komplette data om udfaldsbegivenheder var tilgængelige for 98,8 procent; fire patienter blev tabt til sen opfølgning. Kaplan-Meier-overlevelseskurverne (figur 3) viser risikoen for invaliderende ipsilateralt slagtilfælde og slagtilfælde af enhver sværhedsgrad hos disse patienter fra 30 dage til 8 år.