Yleisö luottaa siihen, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) varmistaa, että heidän käyttämänsä lääkkeet ja biologiset lääkkeet ovat osoittautuneet turvallisiksi ja tehokkaiksi. Kliinisiä tutkimuksia tehdään sen osoittamiseksi, että uudet lääketieteelliset tuotteet tuottavat positiivisen tasapainon hyötyjen ja riskien välillä.
Mitä ovat kliinisen tutkimuksen päätepisteet?
Kliinisen tutkimuksen päätepisteet mittaavat tutkimuksen tuloksia. Kun tutkimuksessa arvioidaan uuden lääkevalmisteen tehoa tai hyväksytyn valmisteen uutta käyttötarkoitusta, tutkijat voivat valita päätepisteet, jotka mittaavat suoraan sitä kliinistä lopputulosta, jota he haluavat tutkia. Vaihtoehtoisesti he voivat valita päätepisteen, joka on korvike tai ”korvike” lopputulokselle, jota he haluavat tutkia:
- Kliiniset lopputulokset mittaavat suoraan sitä, tuntevatko tutkimukseen osallistuvat ihmiset olonsa paremmaksi tai toimivammaksi tai elävätkö he pidempään. Hoidon hyötyä tai todennäköistä hyötyä, jota mitataan kliinisillä lopputuloksilla (esim. oireiden paraneminen), arvioidaan sen määrittämiseksi, onko se suurempi kuin mahdolliset haittavaikutukset (esim. lääkkeen aiheuttama maksavaurio).
- Kliinisten lopputulosten sijasta joissakin kliinisissä tutkimuksissa voidaan käyttää korvaavia päätetapahtumia. Korvaavia päätetapahtumia käytetään esimerkiksi silloin, kun kliinisten päätetapahtumien, kuten aivohalvausten, tutkiminen saattaa kestää hyvin kauan, tai tapauksissa, joissa korvaavan päätetapahtuman, kuten verenpaineen hallinnan, parantamisesta saatava kliininen hyöty tunnetaan hyvin. Niitä käytetään myös tapauksissa, joissa kliinisen päätetapahtumatutkimuksen tekeminen olisi epäeettistä. Ennen kuin korvaava päätetapahtuma voidaan hyväksyä kliinisen päätetapahtuman sijasta, on kerättävä laajaa näyttöä, mukaan lukien epidemiologisista tutkimuksista ja kliinisistä tutkimuksista saatu näyttö. Yleensä tarvitaan kliinisiä tutkimuksia sen osoittamiseksi, että korvaavan päätetapahtuman voidaan luottaa ennustavan kliinistä hyötyä tai korreloivan kliinisen hyödyn kanssa käyttöyhteydessä. Korvaavia päätetapahtumia, jotka on testattu näin laajasti, kutsutaan validoiduiksi korvaaviksi päätetapahtumiksi, ja FDA hyväksyy ne todisteeksi hyödystä. Vuosina 2010-2012 FDA hyväksyi 45 prosenttia uusista lääkkeistä korvaavan päätetapahtuman perusteella. Joskus korvaavat päätetapahtumat voivat tukea nopeutettua hyväksyntää vähäisemmällä näytön tuella, kun ne ”kohtuullisen todennäköisesti ennustavat kliinistä hyötyä”, kuten jäljempänä kuvataan.
Miksi korvaavat päätetapahtumat ovat tärkeitä lääkekehityksessä?
Kun korvaava päätetapahtuma ennustaa selvästi hyödyllisen vaikutuksen asianmukaisten tutkimusten avulla, sen käyttö mahdollistaa yleensä tehokkaammat lääkekehitysohjelmat. Esimerkiksi monet kliiniset tutkimukset, joissa on käytetty erilaisia verenpainetta alentavia lääkkeitä, ovat osoittaneet, että systolisen verenpaineen alentaminen vähentää aivohalvauksen riskiä. Siten systolisen verenpaineen korvaavan päätetapahtuman alenemisen mittaaminen voi korvata aivohalvauksen kliinisen lopputuloksen, ja kliiniset tutkimukset, jotka kohdistuvat aivohalvausriskin pienentämiseen, voidaan tehdä nopeammin pienemmissä väestöryhmissä käyttäen tätä validoitua korvaavaa päätetapahtumaa.
Mikä on biomarkkeri?
Jotkut korvaavat päätetapahtumat ovat biomarkkereiden pieni alaluokka. Yleisemmin biomarkkerilla tarkoitetaan määriteltyä ominaisuutta, joka mitataan objektiivisesti indikaattorina normaaleista biologisista prosesseista, patologisista prosesseista tai vasteista altistukselle tai interventiolle, mukaan lukien terapeuttiset interventiot.1,2 Lääkekehityksen yhteydessä biomarkkereita voidaan käyttää useisiin eri tarkoituksiin, kuten potilaiden tunnistamiseen kliinisiin tutkimuksiin osallistumista varten, hoidon turvallisuuden seurantaan tai sen selvittämiseen, onko hoidolla toivottu vaikutus elimistössä.
On olemassa monia erilaisia (esim, molekulaarisia, histologisia, radiologisia tai fysiologisia ominaisuuksia), luokkia (esim. teho, vaste, turvallisuus, diagnostiikka)1 ja biomarkkerien käyttötarkoituksia (esim, rikastaminen, ennustaminen, ennustaminen), mukaan lukien käyttö kliinisten tutkimusten tuloksina lääkkeiden ja biologisten lääkkeiden hyväksynnän tukemiseksi.
BEST Resource Taxonomy
Mitä on biomarkkereiden kvalifiointi?
Monet nykyisin käytetyt biomarkkerit on kehitetty käytettäväksi tietyn sairauden yhteydessä tai osana tietyn lääkkeen kehitysohjelmaa. Biomarkkerien kelpuutusohjelma perustettiin tukemaan FDA:n työtä ulkopuolisten sidosryhmien kanssa sellaisten biomarkkereiden kehittämiseksi, jotka auttavat lääkekehitysprosessia. Tämän ohjelman kautta biomarkkerien kehittäjät voivat pyytää biomarkkerin viranomaispätevyyttä tiettyä lääkekehityksen käyttöyhteyttä varten.
Mitä eroa on biomarkkereilla ja kliinisten lopputulosten arvioinneilla?
Biomarkkereita ei pidä sekoittaa kliinisiin lopputulosten arviointeihin (clinical outcome assessments, COA), parametriin, joka kuvaa tai heijastaa sitä, miten yksilö tuntee itsensä tai miten hyvin hän toimii, tai sitä, kuinka kauan hän elää. Vaikka COA:ta käytetään usein sen määrittämiseen, tuottaako kliinisessä tutkimuksessa käytetty lääke hoitohyötyä vai ei, toisin kuin biomarkkereita, COA:ta mitataan käyttämällä kliinikon, potilaan, muun kuin kliinisen havainnoijan laatimaa raporttia tai suoritukseen perustuvaa arviointia. Lisätietoja COA:ista saa FDA:n laatimasta COA Compendium -julkaisusta, jossa on yhteenveto COA:ta koskevista tiedoista monien eri sairauksien ja tilojen osalta.
Miten biomarkkereita voidaan käyttää korvaavina päätetapahtumapisteinä?
Vastaava päätetapahtumapiste on kliinisen lääketutkimuksen päätetapahtumapiste, jota käytetään suoran mittaustuloksen korvikkeena, jolla mitataan sitä, miten potilas tuntee itsensä terveeksi, kuinka hän voi, kuinka hän toimii tai kuinka hän selviää. Korvaava päätepiste ei itsessään mittaa ensisijaisesti kiinnostavaa kliinistä hyötyä, vaan sen odotetaan ennemminkin ennustavan kyseistä kliinistä hyötyä. Yleensä korvaavan päätetapahtuman ennustava luonne määritetään arvioimalla epidemiologista, terapeuttista, patofysiologista tai muuta tieteellistä näyttöä1,3 . Korvaavia päätetapahtumia voidaan luonnehtia kliinisen validoinnin tason mukaan:
- Kandidaatti sijaispäätepiste
- Järkevän todennäköinen sijaispäätepiste
- Validoitu sijaispäätepiste
Kandidaatti sijaispäätepisteiden kykyä ennustaa kliinistä hyötyä arvioidaan vielä, kun taas validoitujen sijaispäätepisteiden tukena on selkeä mekanistinen perustelu ja kliiniset tiedot, jotka antavat vahvaa näyttöä siitä, että vaikutus sijaispäätepisteeseen ennustaa tiettyä kliinistä hyötyä. Kohtuullisen todennäköisistä korvaavista päätepisteistä ks. seuraava jakso.
Mitä haasteita liittyy uusien biomarkkereiden käyttämiseen kohtuullisen todennäköisinä korvaavina päätepisteinä lääkevalmisteiden kehityksessä?
Kohtuullisen todennäköisiä korvaavia päätepisteitä tukevat vahvat mekanistiset ja/tai epidemiologiset perustelut, mutta käytettävissä olevien kliinisten tietojen määrä ei riitä osoittamaan, että ne ovat validoituja korvaavia päätepisteitä . Kohtuullisen todennäköisiä korvaavia päätetapahtumia voidaan käyttää tukemaan FDA:n nopeutettua hyväksymisohjelmaa, jonka tarkoituksena on tarjota vakavista sairauksista kärsiville potilaille nopeampi pääsy lupaaviin hoitoihin.
Valmisteen markkinoille saattamisen jälkeen on kerätty lisätietoja sen määrittämiseksi, ennustaako kohtuullisen todennäköinen korvaava päätetapahtuma todella kliinistä hyötyä1,1,2. Tämä lähestymistapa korostaa jatkuvan arvioinnin merkitystä markkinoille saattamisen jälkeisessä vaiheessa, kun valmisteet hyväksytään sellaisten kohtuullisen todennäköisten korvaavien päätetapahtumien perusteella, joita ei ole validoitu. Se korostaa myös tarvetta arvioida tiukasti ja joskus arvioida uudelleen kliinisesti korvaavia päätetapahtumia nykyisen tieteellisen ymmärryksen perusteella.
Luettelo perinteiseen ja nopeutettuun hyväksyntään käytetyistä korvaavista päätetapahtumista
Lääkkeiden ja biologisten lääkkeiden perinteisen tai nopeutetun hyväksynnän tueksi toimitetuissa kliinisissä tutkimuksissa käytetään korvaavia päätetapahtumia. Federal Food, Drug and Cosmetic Act -lain, sellaisena kuin se on muutettuna 21st Century Cures Act -lailla, 507 §:n mukaan FDA:n on julkistettava luettelo ”korvaavista päätepisteistä, jotka olivat perustana lääkkeen tai biologisen tuotteen hyväksynnälle tai lisensoinnille (soveltuvin osin)”. FDA:n sijaispäätepistetaulukko:
- Sisältää sijaispäätepisteitä, joita rahoittajat ovat käyttäneet ensisijaisina kliinisten tehokkuustutkimusten päätepisteinä uusien lääkehakemusten (NDA:t) tai biologisten lisenssihakemusten (BLA:t) hyväksymisessä.
- Sisältää sijaispäätepisteitä, joiden virasto ennakoi soveltuvan käytettäväksi ensisijaisina kliinisten tehokkuustutkimusten päätepisteinä lääkeaineen tai biologisen lääkkeen hyväksymisen perusteena, vaikkei niitä kuitenkaan toistaiseksi ole vielä käytetty tukemaan hyväksyttyä kliinistä tehokkuustutkimusta NDA:n myöntämispäätepäätöksenä tai lisenssin saaneena biologisena lääkkeenä.
- Tarkoituksena on lisätä selkeyttä lääkkeiden kehittäjille ja helpottaa mahdollisia korvaavia päätepisteitä koskevia keskusteluja FDA:n arviointiosastojen kanssa, mikä saattaa nopeuttaa lääkkeiden ja biologisten lääkkeiden kehittämistä.
Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure
Tyyppikokous C, jossa keskustellaan uusista korvaavista päätetapahtumista
Keskustelut FDA:n ja toimeksiantajien välillä ovat tärkeä osa mitä tahansa lääkekehitysohjelmaa. Kun on kyse uudesta biomarkkerista, joka on tarkoitettu korvaavaksi päätepisteeksi, varhainen kuuleminen antaa osastolle mahdollisuuden antaa panoksensa ja ohjeita biomarkkerin kehittämisprosessin alussa ja tehdä yhteistyötä sponsorin kanssa kehittämisen aikana.
PDUFA VI -sitoumuskirjeemme4 perusteella aiomme käyttää C-tyypin kokousmenettelyä sellaisten rahoittajien kanssa, jotka haluavat käyttää biomarkkeria korvaavana päätetapahtumapisteenä, jota ei ole aiemmin käytetty ensisijaisena perustana tuotteen hyväksymiselle ehdotetussa käyttöyhteydessä. Tätä kokousta sovelletaan uusiin korvaaviin päätetapahtumiin joko nopeutetun tai perinteisen hyväksynnän tueksi.
Kokouksen tarkoituksena on keskustella korvaavan päätetapahtuman käyttökelpoisuudesta ensisijaisena tehokkuuden päätetapahtumana, yksilöidä mahdolliset tietämyspuutteet ja keskustella siitä, miten nämä puutteet voitaisiin korjata. Esitetyn näytön tasosta riippuen tämän kokouksen tuloksena voi olla, että toimeksiantajan on tehtävä lisätutkimuksia viraston esiin tuomien kysymysten ratkaisemiseksi, ennen kuin korvaavaa päätepistettä voidaan käyttää ensisijaisena perustana tuotteen hyväksynnälle.
Tämän kokouksen odotetaan pidettävän silloin, kun toimeksiantajalla on alustavia kliinisiä tutkimustuloksia, jotka osoittavat, että ehdotettu biomarkkeri reagoi lääkekandidaattiin annoksilla, jotka vaikuttavat yleisesti siedettäviltä. Jotta tätä kuulemista voitaisiin järjestää, C-tyypin kokousta koskeviin pyyntöihin on liitettävä täydellinen kokouksen taustapaketti.4
Oheisesta linkistä löytyy yhteenveto sisältöalueista, joita sponsorin kannattaa harkita sisällyttävän kokouksen taustapakettiin toimittaessaan C-tyypin kokouspyyntöä FDA:lle.
Considerations for Discussion of a New Surrogate Endpoint(s) at a Type C PDUFA Meeting Request (PDF-111KB)
Taustapaketin on oltava kattava ja se on muotoiltava FDA:n PDUFA-kokousohjeiden ohjeiden mukaisesti.5
Taustapaketin on oltava kattava ja se on muotoiltava FDA:n PDUFA-kokousohjeiden ohjeiden mukaisesti.