YHTEENVETO
Tässä tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa kokonaiskuolleisuusriskissä eri hoitovaihtoehtojen välillä, mikä viittaa siihen, että sulfonyyliurean valinta ei oleellisesti vaikuta kokonaiskuolleisuuteen. Kuitenkin dokumentoitua KHK:ta sairastavien potilaiden osa-analyysissä havaittiin suuntaus, jonka mukaan kokonaiskuolleisuusriski oli suurentunut glyburidilla verrattuna glimepiridiin (vaarasuhde 1,36 ), ja yllättäen suuntaus, jonka mukaan kuolleisuusriski oli suurentunut SUR1-spesifisellä sulfonyyliurealla glipitsidillä verrattuna glimepiridiin (1.39 ), havaittiin, mikä viittaa siihen, että glimepiridi saattaa olla suositeltavin sulfonyyliurea potilailla, joilla on taustalla KHK.
Vaikka tutkimuksessa ei havaittu mitään selvää eroa kuolleisuusriskissä tietyillä sulfonyyliureoilla hoidettujen potilaiden välillä, on silti mahdollista, että joitakin eroja kuolleisuudessa todella on. CAD-osa-analyysissä oli huomattavasti vähemmän potilaita, ja tulokset osoittivat vahvan suuntauksen pienentyneeseen riskiin glimepiridillä. On täysin mahdollista, että suuremmalla otoskoolla olisi havaittu merkittävä ero. Jälkikäteen tehtävää teholaskentaa ei kuitenkaan olisi tarkoituksenmukaista tehdä, sillä merkityksettömät P-arvot liittyvät yleensä heikkoon tehoon, vaikka otoskoko olisikin riittävä (15). Kliinisesti merkittävä ero kuolleisuudessa vaikuttaa epätodennäköiseltä kaikkien potilaiden pääanalyysissä, kun otetaan huomioon suuri otoskoko. Piste-estimaatit (riskisuhteet) olivat kaikki hyvin lähellä 1:tä.
Regressiomallin huomattava multikollineaarisuus voi aiheuttaa virheellisiä johtopäätöksiä yksittäisten muuttujien (esim. sulfonyyliurean tyyppi) ja kiinnostavan lopputuloksen välisestä yhteydestä. Laskimme varianssin inflaatiokertoimet sulfonyyliureavertailuille. Varianssin inflaatiokertoimet vaihtelivat 1,93:sta 1,95:een koko kohortissa ja 2,35:stä 2,40:een niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli dokumentoitu aivoverenkiertohäiriö, mikä Sneen (16) mukaan viittaa siihen, että merkittävää multikollineaarisuutta ei todennäköisesti esiinny.
Kirjallisuudessa on ristiriitaisuuksia kuolleisuusriskin (kokonaiskuolleisuus tai kardiovaskulaarikuolleisuus) suhteen tiettyjen sulfonyyliureoiden yhteydessä. Tuoreessa raportissa ei havaittu merkittäviä (tilastollisesti merkitseviä) eroja 30 päivän tai yhden vuoden kuolleisuudessa eri sulfonyyliureoiden käyttäjillä sydäninfarktin jälkeen (vaikka gliklatsidimonoterapian käyttö osoitti suuntausta pienempään kuolleisuuteen ), mikä viittaa siihen, että sulfonyyliurean valinta ei vaikuta merkittävästi kuolleisuuteen (17). Khalangot ym. (18) havaitsivat kuitenkin, että kokonaiskuolleisuus oli pienempi gliklatsidi- ja glimepiridihoidossa verrattuna glibenklamidi (glyburidi) -hoitoon (0,33 , P < 0,001 ja 0,605 , P < 0,01, vastaavasti) sekä pienempi kardiovaskulaarinen kuolleisuus gliklatsidilla verrattuna glibenklamidihoitoon (glyburidi) (0,29 , P < 0,001). Piste-estimaatit (vaarasuhteet) eroavat suuresti Horsdalin ym. (17) ja meidän tekemien analyysien välillä, kun niitä verrataan Khalangotin ym. (18) analyysiin, todennäköisesti siksi, että Khalangot ym. oikaisivat muutamia muuttujia, joista monet ovat saattaneet aiheuttaa sekoittavia tekijöitä.
On olemassa useita ehdotettuja mekanismeja, jotka selittävät lisääntynyttä kuolleisuusriskiä tietyillä sulfonyyliureoilla. Huolimatta yksittäisten sulfonyyliureoiden erilaisista vaikutuksista SUR-reseptoreihin ja sydänlihaksen iskeemiseen prekonditionaatioon on myös erilaisia vaikutuksia hypoglykemian riskin suhteen, jotka ovat riippumattomia niiden SUR-sitoutumisominaisuuksista ja jotka saattavat vaikuttaa kuolleisuuteen (13). Analyysissämme tutkituista sulfonyyliureoista glyburidi on yleisin aine, johon liittyy dokumentoitua hypoglykemiaa (19). Glyburidin on osoitettu edelleen stimuloivan insuliinin eritystä syvän hypoglykemian yhteydessä suuremmassa määrin kuin glimepiridi (20), osittain siksi, että glyburidi kertyy β-soluun (21), toisin kuin muut sulfonyyliureat, ja pidentää insuliinin eritystä. Näin ollen hypoglykemia saattaa olla hallitsevassa asemassa kuolleisuusriskin lisäämisessä (enemmän kuin erilainen selektiivisyys ja vaikutukset SUR-reseptoreihin ja vastaavasti iskeeminen prekonditionointi), mikä on aiemmin raportoitu sulfonyyliureoiden yhteydessä, erityisesti metformiiniin verrattuna (14,22⇓-24). Lukuun ottamatta glyburidilla dokumentoitua lisääntynyttä hypoglykemian riskiä (ja yksittäisille sulfonyyliureoille ominaisia eroja muissa farmakologisissa ominaisuuksissa: SUR-spesifisyys ja vaikutukset iskeemiseen sydänlihakseen), glipitsidillä, glimepiridillä ja glyburidilla on yleensä hyvin samankaltaiset haittavaikutusprofiilit.
Tässä tutkimuksessa on rajoituksia, jotka ovat luontaisia useimmille retrospektiivisille tutkimuksille. Analyysi perustui altistumiseen lääkkeelle, joka perustui sähköiseen potilastietojärjestelmään kirjattuun alkuperäiseen lääkemääräykseen; määrätyn lääkityksen noudattamista ei kuitenkaan ole dokumentoitu. Lähtötilanteessa määrätty lääkitys määritteli, mihin lääkitysryhmään potilas kuului; lähtötilanteen jälkeisiä lääkitysaltistusaikoja ei kuitenkaan tunneta. Nykyiset kliiniset käytännöt viittaavat siihen, että on todennäköisempää, että peruslääkitykseen lisätään lisäaineita kuin että siirrytään yhdestä lääkeryhmästä toiseen tai sulfonyyliureasta toiseen. Noin 70 % kohortista pysyi yhdellä lääkkeellä (peruslääkitys) koko kohorttiin kuulumisensa ajan.
Tutkimuksemme lääkitysryhmät eivät olleet tasapainossa perusmuuttujien ja riskitekijöiden suhteen; monimuuttuja-analyysissä oikaistiin kuitenkin perusmuuttujien ja riskitekijöiden erot, joilla oli eniten merkitystä kuolleisuusriskin kannalta. Vaikka jotkin muuttujat ovat saattaneet muuttua ajan myötä, emme odottaisi näiden muutosten suosivan yhtä tiettyä sulfonyyliureaa toiseen verrattuna (yksittäisten aineiden luontaisten ominaisuuksien lisäksi). Emme kuitenkaan voineet säätää mittaamattomien muuttujien tai ominaisuuksien eroja.
Sulfonyyliurea-monoterapiaa ei satunnaistettu tässä tutkimuksessa, joten valinnan harhaa saattaa esiintyä. On mahdollista, että yksi sulfonyyliurea on valittu toisen sijaan kustannusten (Food and Drug Administration hyväksyi glimepiridin ensimmäisen kerran geneeriset valmisteet vasta marraskuussa 2005), potilaan iän, pienentyneen glomerulussuodatusnopeuden, hypoglykemian riskin tai havaittujen erilaisten vaikutusten vuoksi sydänlihaksen iskeemiseen esivalmisteluun. Vaikka ikä ja munuaisten vajaatoiminta ovat yhteydessä suurentuneeseen kuolemanriskiin, monimuuttuja-analyysissä otettiin kuitenkin huomioon erot lähtötilanteen iässä ja munuaisten toiminnassa, joten tämän ei pitäisi selittää tuloksia. Ottaaksemme huomioon sen, että geneeristä glimepiridiä ei ollut saatavilla koko tutkimuksemme ajan, mukautimme sosioekonomisen aseman ottamalla monimuuttuja-analyysiin mukaan kotitalouksien mediaanitulot, jotka arvioitiin vuoden 2000 väestölaskennan postinumerotietojen perusteella.
Tutkimuksen vahvuuksia ovat suuri potilaskohortti, jota seurattiin kahdeksan vuoden ajan, ja lääkkeiden todelliset vaikutukset moninaisessa potilasjoukossa. Lisäksi otimme huomioon monet lähtötilanteen muuttujat (jotka EHR:n avulla saadaan tarkasti selville), joilla on merkittävä vaikutus kuolleisuuteen. Lisäksi tulosten yhdistäminen SSDI:hen mahdollisti niiden potilaiden kuolleisuuden kartoittamisen, joiden seuranta katosi EHR:stä.
Tuloksissamme ei havaittu lisääntynyttä kuolleisuusriskiä yksittäisten sulfonyyliureoiden (glyburidi, glipitsidi tai glimepiridi) välillä koko kohortissa, mutta havaitsimme näyttöä siitä, että suuntaus oli siihen, että glimepiridi vähensi kokonaiskuolleisuutta niillä potilailla, joilla oli todettu aivoverenkiertohäiriö (CAD), ja tämä viittaisi siihen, että glimepiridi saattaisi olla suositeltavin sulfonyyliurea potilailla, joilla on CAD. Kirjallisuudessa on ristiriitaisia tuloksia siitä, liittyykö eri sulfonyyliureoihin lisääntynyt kokonaiskuolleisuusriski (tai sydän- ja verisuonikuolleisuusriski) (12,17,18). Tämä ristiriita tukisi prospektiivisia tutkimuksia, joissa selvitettäisiin, johtavatko yksittäisten sulfonyyliureoiden farmakologisten ominaisuuksien erot eroihin sydän- ja verisuonitautien haittavaikutusten ja kokonaiskuolleisuuden riskissä, erityisesti potilailla, joilla on jo ennestään sydän- ja verisuonitauti (CAD)
.