Abstract
Hashimoton kilpirauhastulehdus (HT) ja Gravesin tauti (GD) ovat kaksi yleisintä autoimmuunisairautta, jotka vaikuttavat kilpirauhaseen. Näiden kahden välinen suhde on monimutkainen eikä sitä ymmärretä selvästi. On esitetty teoria, että HT ja GD ovat kaksi erillistä tautiprosessia, jotka johtuvat genomitutkimuksissa osoitetuista ainutlaatuisista geneettisistä eroista. Toisaalta HT:n ja GD:n esiintymisen perusteella monotsygoottisilla kaksosilla ja samassa perheessä niiden on katsottu edustavan saman spektrin kahta päätä. Tässä tapausselostuksessa kuvataan kolme potilasta, joilla esiintyi sekä GD:n että HT:n aiheuttamaa tyreotoksikoosia. Alkuvaiheessa todettiin GD:n aiheuttama kilpirauhastoksikoosi, jota hoidettiin kilpirauhaslääkkeillä ja jonka jälkeen tilanne korjaantui tilapäisesti. Myöhemmin heillä kaikilla uusiutui tyreotoksikoosi HT:stä johtuvana hashitoksikoosina, ja lopulta kaikille kehittyi GD:stä johtuva tyreotoksikoosi, joka vaati radioablaatiohoitoa.
1. Johdanto
Hashimoton kilpirauhastulehdus (HT) ja Gravesin tauti (GD) ovat 2 autoimmuunista kilpirauhassairautta, jotka muodostavat suurimman osan hankituista kilpirauhasen toimintahäiriöistä lapsiväestössä . On ehdotettu, että ne ovat 2 täysin erillistä tautiprosessia genomitutkimusten osoittamien ainutlaatuisten geneettisten erojen vuoksi . Toisaalta sekä HT:n että GD:n esiintymisen perusteella monotsygoottisilla kaksosilla ja samassa perheessä niiden on katsottu edustavan saman spektrin kahta päätä. Niiden kehittymiselle ehdotettu yhteinen mekanismi on toleranssin menetys useille kilpirauhasantigeeneille, kuten TSH-reseptorille (TSHR), tyreoglobuliinille ja kilpirauhasperoksidaasille . Tämä johtaa kilpirauhasen T-lymfosyyttien infiltraatioon, joka voi sitten kulkea kahta eri reittiä riippuen T-helper 1 (Th1) ja T-helper 2 (Th2) solujen välisestä tasapainosta. Th1-solujen välittämä autoimmuniteetti johtaa HT:ssä kilpirauhassolujen apoptoosiin ja kilpirauhasen vajaatoimintaan, kun taas hyperreaktiivinen Th2-välitteinen humoraalinen vaste TSHR:ää vastaan stimuloivien vasta-aineiden kanssa johtaa GD:n tyreotoksikoosiin .
Vaikka HT:n tarkkaa ilmaantuvuutta lapsiväestössä ei tunneta, se on paljon yleisempi kuin GD . Koska esiintyminen on yleensä oireetonta, diagnoosi tehdään yleensä satunnaisesti rutiininomaisilla biokemiallisilla testeillä . Kliinisesti HT voi ilmetä kiinteänä, ei-herkkänä struumana ja toisinaan kliinisinä merkkeinä kilpirauhasen vajaatoiminnasta . Harvoin HT:ssä voi esiintyä hasitoksikoosia, joka on ohimenevä kilpirauhastoksikoosin muoto, joka johtuu kilpirauhassolujen tulehduksellisesta tuhoutumisesta johtuvasta valmiiksi muodostuneen kilpirauhashormonin vapautumisesta . Kun tulehdus häviää ja koska kilpirauhashormonin vapautuminen ei johdu TSHR:n jatkuvasta stimulaatiosta, tilanne korjaantuu yleensä muutamassa kuukaudessa. Se on yleensä oireeton, ja tyypillisesti esiintyy vain lieviä kilpirauhastoksikoosin kliinisiä oireita.
Vaikka GD on paljon harvinaisempi kuin HT, sillä sen esiintyvyys on noin 1 : 10 000, se on yleisin kilpirauhastoksikoosin syy lapsiväestössä . Kliinisesti GD voi ilmetä kiinteänä, ei-herkkänä struumana, oftalmopatiana, perifeerisenä vapinana, kielen fasikulaatioina, takykardiana ja/tai hypertensiona .
HT:n diagnoosi varmistetaan kilpirauhasen peroksidaasin vasta-aineiden (anti-TPO Ab) ja tyroglobuliinin vasta-aineiden (anti-TG Ab) esiintymisellä . GD:n diagnostinen testaus perustuu TSHR-autovasta-aineiden tunnistamiseen, jotka mitataan kahdella eri määrityksellä. Ensimmäinen on radioreseptorimääritys, joka mittaa TSHR-autovasta-aineiden kykyä kilpailla radioleimatun kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) kanssa TSHR:ään sitoutumisesta. Näitä kutsutaan yleisesti TSH:ta sitoviksi inhibiittori-immunoglobuliineiksi (TBII) . Toinen diagnostinen testi on biotesti, joka mittaa TSHR-autovasta-aineiden kykyä stimuloida TSHR:n aktiivisuutta syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) tuotannon kautta . Nämä vasta-aineet, joita kutsutaan kilpirauhasta stimuloiviksi immunoglobuliineiksi (TSIG), ovat GD:n tyreotoksikoosin suora syy.
Mielenkiintoista on, että jopa 70 %:lla GD:tä sairastavista potilaista voidaan diagnoosihetkellä havaita TBII- ja TSIG-vasta-aineiden lisäksi anti-TPO Ab ja anti-TG Ab . Toisin on kuitenkin HT:ssa, jossa vain TPO- ja/tai TG-vasta-aineet ovat tyypillisesti koholla .
Raportoimme kolmesta potilaasta, joilla esiintyi GD:n aiheuttamaa biokemiallista ja kliinistä tyrotoksikoosia, ja sitten alkuperäisen tyrotoksikoosin oletetun spontaanin korjaantumisen jälkeen ilmeni hashitoksikoosin aiheuttama biokemiallisen tyrotoksikoosin uusiutuminen, jota seurasi kolmas GD:n aiheuttama biokemiallinen ja kliininen tyrotoksikoosijakso.
2. Tapausten esittely
Tapaus 1. Tapaukset. 15-vuotiaalla naisella diagnosoitiin kilpirauhastoksikoosi, joka perustui epäsäännöllisten kuukautisten vuoksi tehdyssä tutkimuksessa todettuun kohonneeseen vapaaseen T4:ään (FT4), joka oli 2,4 ng/dl (0,9-1,4), ja suppressoituneeseen TSH:hon, joka oli 0,02 mIU/l (0,5-4,3). Lisätesteissä todettiin kohonnut anti-TPO Ab 180 IU/ml (0-35) ja anti-TG Ab 136 IU/ml (0-20); TBII oli koholla 22 % (≤16) ja TSIG normaalialueella 119 % (≤125). Fyysisessä tutkimuksessa todettiin vain kiinteä, ei-herkkä struuma. I123-kilpirauhaskuvaus ja -skannaus osoittivat lisääntynyttä 4 tunnin kuvaa 34 %:lla (5-15 %) ja 24 tunnin kuvaa 62 %:lla (15-35 %).
GD:n aiheuttama tyrotoksikoosi diagnosoitiin, mutta sitä ei hoidettu merkittävien oireiden puuttuessa. Kuuden kuukauden kuluttua kehittyi paheneva biokemiallinen tyrotoksikoosi, johon liittyi sydämentykytystä, unettomuutta, laihtumista, kielen fasikulaatioita, perifeeristä vapinaa, takykardiaa ja hypertensiota. Testit osoittivat, että FT4:n huippuarvo oli 10,4 ng/dl ja TSH:n suppressio 0,01 mIU/l. TBII-vasta-aineet olivat nousseet 49 %:iin ja TSIG-positiivisuus oli 158 %. Metimatsolihoito (MMI) aloitettiin, ja kilpirauhastulehdus korjaantui biokemiallisesti ja kliinisesti kahdessa kuukaudessa. Kun hoito oli kestänyt 18 kuukautta ja GD-vasta-aineet olivat negatiiviset, MMI-hoito lopetettiin spontaanin paranemisen arvioimiseksi. Hän pysyi biokemiallisesti ja kliinisesti kilpirauhasen eutyreoottisena 4 kuukautta ilman MMI:tä. Biokemiallinen kilpirauhastoksikoosi ilman kliinisiä oireita kehittyi 4 kuukauden kuluttua (huippu FT4 2,4 ng/dl ja TSH 0,01 mIU/ml), ja toistetut anti-TPO- ja TG-vasta-ainepitoisuudet olivat >1000 IU/ml ja 147 IU/ml, ja TBII- ja TSIG-arvot olivat negatiiviset. Toistuva kilpirauhaskuvaus ja -skannaus paljastivat alhaisen 4 tunnin oton (2,5 %) ja alhaisen 24 tunnin oton (2,3 %). Tämä esitys oli yhdenmukainen hashitoksikoosin kanssa, ja koska se oli luonteeltaan lievä ja koska odotettiin sen ohimenevää kulkua, kilpirauhasen vastaista hoitoa ei aloitettu.
Kuuden viikon kuluttua kehittyi itse asiassa primaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta (FT4 0,6 ng/dl ja TSH 25,66 mIU/mL), jonka vuoksi aloitettiin tyroksiinikorvaushoito. Kolmen kuukauden kuluessa diagnosoitiin kuitenkin kliininen ja biokemiallinen tyrotoksikoosi, joka hoidon lopettamisesta huolimatta paheni (huippu-FT4 3,9 ng/dl ja TSH 0,01 mIU/ml). Toistuva I123-kilpirauhaskuvaus ja -skannaus paljastivat kohonneen 4 tunnin ja 24 tunnin oton 34 %:ssa ja 62 %:ssa. radiojodiablaatio (RAI) suoritettiin onnistuneesti, ja primaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta kehittyi 2 kk:n kuluessa, kun tyroksiinikorvaushoito aloitettiin uudelleen.
Tapaus 2. 14-vuotias mies esiteltiin, kun hänellä oli ollut 2 kuukauden ajan tuntohäiriöitä, hermostuneisuutta, unettomuutta, lämpöintoleranssia ja 10 kilon painonlasku. Ensitutkimuksessa todettiin ei-arki, kiinteä struuma, kielen fasikulaatioita, perifeerinen vapina, lisääntyneet syvät jännerefleksit, takykardia ja hypertensio. Hänellä diagnosoitiin GD:stä johtuva tyreotoksikoosi, joka perustui wFT4-arvoon 5,6 ng/dl ja TSH-arvoon <0,01 mIU/ml sekä positiiviseen TBII-arvoon 34 %:ssa (≤16) ja TSIG-arvoon 130 %:ssa (≤125); anti-TPO Ab- ja anti-TG Ab-arvot olivat positiiviset, 107 IU/mL (<35) ja 90 IU/mL (<20), vastaavasti. Häntä hoidettiin MMI-hoidolla, joka lopetettiin 24 kuukauden kuluttua, minkä jälkeen hän pysyi kliinisesti ja biokemiallisesti kilpirauhasen eutyreoottisena 12 kuukauden ajan.
Vaikka hän olikin oireeton, seurantakokeet paljastivat biokemiallisen kilpirauhastoksikoosin (huippu-FT4 3,9 ng/dl ja TSH 0,01 mIU/mL), anti-TPO- ja anti-TG Ab -pitoisuudet olivat 308 IU/mL:aa ja 147 IU/mL:aa, ja tuberkuloosin TBII:n ja TSIG:n vasta-aineiden tasot olivat negatiiviset. I123-kilpirauhaskuvaus ja -skannaus osoittivat vähäistä 4 tunnin pitoisuutta, 3 %, ja 24 tunnin pitoisuutta, 5 %. Hashitoksikoosi diagnosoitiin, mutta se ei vaatinut hoitoa. Myöhemmässä kliinisessä ja biokemiallisessa seurannassa havaittiin kuitenkin FT4-tasojen nousu ja siihen liittyvä kliinisen tyreotoksikoosin kehittyminen. Toistuva kilpirauhaskuvaus ja -skannaus osoittivat kohonneita 4-tunnin ja 24-tunnin arvoja, jotka olivat 70 % ja 82 %. Hänelle tehtiin RAI, ja hänelle kehittyi kilpirauhasen vajaatoiminta yhden kuukauden kuluessa, minkä vuoksi hän on saanut tyroksiinikorvaushoitoa.
Tapaus 3. Tapauksen veljeskaksoissisar hakeutui 17-vuotiaana päivystyspoliklinikallemme hermostuneisuuden, ahdistuneisuuden, kielen fasikulaatioiden, perifeerisen vapinan sekä verenpaineen ja takykardian vuoksi. Testit osoittivat erittäin kohonnutta FT4:ää >7,77 ng/dl (0,9-1,8) ja TSH:ta suppressoituna 0,01 mIU/ml (0,35-5,5); TSIG oli positiivinen 432 %:ssa (<140) ja TBII 83,2 %:ssa (≤16), ja anti-TPO Ab oli positiivinen 606 IU/ml (<35); anti-TG Ab oli negatiivinen. Hänellä todettiin GD:n aiheuttama tyreotoksikoosi, jonka vuoksi hänelle aloitettiin MMI-hoito. Kun hoito oli kestänyt 18 kuukautta ja TSIG- ja TBII-vasta-aineet olivat negatiiviset, aloitettiin kokeilu ilman MMI:tä. Hän pysyi kliinisesti ja biokemiallisesti kilpirauhasen eutyreoottisena ilman MMI-hoitoa 12 kuukauden ajan, jolloin hänelle kehittyi biokemiallinen tyrotoksikoosi. FT4:n huippu oli 3,0 ng/dl ja TSH:n suppressio 0,002 mIU/ml. Anti-TPO Ab oli edelleen positiivinen, 612 IU/ml, ja TSIG- ja TBII-tasot olivat edelleen negatiiviset. Hän oli edelleen oireeton. I123-kilpirauhaskuvaus ja -skannaus paljastivat alhaisen 4 tunnin pitoisuuden 2,9 % (5-15) ja alhaisen 24 tunnin pitoisuuden 4,7 % (10-35), mikä viittaa Hashitoxicosisiin. Myöhemmin hänelle kehittyi kilpirauhastoksikoosin kliinisiä oireita, kun FT4:n huippuarvo oli 7,4 ng/dl ja TSH:n suppressio 0,001 mIU/ml. TSIG- ja TBII-arvot olivat nyt positiiviset 506 % ja 78,3 %, ja anti-TPO Ab oli positiivinen >900 IU/ml. MMI aloitettiin uudelleen GD:n aiheuttaman kilpirauhastoksikoosin uusiutumisen vuoksi, ja sen jälkeen aloitettiin RAI:n käyttö sen jälkeen, kun hänen toistuva I123-kilpirauhaskuvauksensa ja -skannauksensa osoitti kohonneita 4 tunnin ja 24 tunnin kuvauksia, jotka olivat vastaavasti 66 % ja 68 %. RAI:n jälkeen hänelle kehittyi primaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta, jota hoidettiin tyroksiinikorvaushoidolla.
3. Keskustelu
Nämä ovat kolme erittäin mielenkiintoista potilasta, joilla esiintyi kolme tyreotoksikoosivaihetta, aluksi sekä biokemiallinen että kliininen tyreotoksikoosi GD:n vuoksi, jonka jälkeen MMI-hoidon lopettamisen jälkeen uusiutui vain biokemiallinen tyreotoksikoosi hashitoksikoosin vuoksi, ja sitten taas sekä biokemiallinen että kliininen tyreotoksikoosi GD:n vuoksi.
Tyreotoksikoosin (HT:n) ja GD:n välisestä tarkasta keskinäisestä suhteesta kiistellään edelleen. Niiden on ehdotettu olevan 2 erillistä tautiprosessia, mikä perustuu osittain ihmisillä tehtyihin koko genomin skannaustutkimuksiin, jotka paljastivat ainutlaatuisia eroja HT:hen ja GD:hen liittyvien lokusten välillä . Vaihtoehtoisesti niitä on pidetty saman spektrin kahtena päätepisteenä. Tämä perustuu raportteihin, joissa kuvataan HT:n esiintymistä yhdellä ja GD:n esiintymistä toisella monotsygoottisista kaksosista , HT:n ja GD:n esiintymistä samassa suvussa ja HT:n esiintymistä GD:n jälkeen samalla potilaalla.
Ei voida väittää, että kaikilla kolmella potilaalla alkuperäisen kilpirauhastoksikoosin syynä olisi ollut hashitoksikoosi eikä GD. Tyreotoksikoosin vakavuuden, kliinisten oireiden ja merkkien esiintymisen, farmakologisen hoidon tarpeen, tyreotoksikoosin keston ja positiivisten TSIG- ja TBII-vasta-aineiden esiintymisen perusteella on perusteltua päätellä, että alkuperäisen tyreotoksikoosin etiologia oli GD.
Tyreotoksikoosin uusiutuminen, johon liittyi HT-vasta-aineiden esiintyminen, kun GD-vasta-aineet pysyivät negatiivisina, ja lievä taudinkulku, johon liittyi kliinisten oireiden ja oireiden puuttuminen, viittasivat kaikki hashitoksikoosiin eikä GD:hen. Lisäksi toistuvissa I123-kuvauksissa ja -skannauksissa havaittiin HT:hen liittyvää tulehduksellista kilpirauhastulehdusta eikä GD:n diagnostiikkaan liittyvää lisääntynyttä hyväksikäyttöä.
Toinen mahdollinen mutta epätodennäköinen selitys ainakin potilaiden siirtymiselle tyreotoksikoosista mahdolliseen kilpirauhasen vajaatoimintaan olisi voinut olla TSHR:n autovasta-aineiden esiintyminen GD:ssä, jotka estävät TSH:n sitoutumisen TSHR:ään (TSHR:ää estävät vasta-aineet tai TSH:n stimulaatiota estävät immunoglobuliinit) ja sitä seuraava kilpirauhasen vajaatoiminta . Näiden vasta-aineiden esiintyminen on kuitenkin erittäin harvinainen biokemiallinen ilmiö, ja lisäksi negatiivinen TBII-testi osoitti tuolloin, että näitä ja muita TSHR:n autovasta-aineita ei ollut.
Katsomme, että tämä raportti on tärkeä, koska se ei ole ainoastaan ensimmäinen, jossa raportoidaan GD:n aiheuttamasta tyreotoksikoosista, sen jälkeen Hashitoksikoosista ja sen jälkeen GD:n aiheuttamasta tyreotoksikoosista samoilla henkilöillä, vaan myös näiden kahden autoimmuuniprosessin samanaikaisuus korostaa käsitystä siitä, että nämä eivät ole erillisiä prosesseja, vaan saman autoimmuunispektrin osia.
Kilpailevat etunäkökohdat
Artikkelit ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia etuja.