Abstract
Tässä artikkelissa tarkastellaan kirjallisuutta, joka koskee preeklampsian vaikutuksia äidin lisäksi erityisesti lapsiin. Katsauksessa tuodaan esiin preeklampsiaäitien synnyttämien lasten korkeampi verenpaine kontrolliryhmiin verrattuna, heidän lisääntynyt taipumuksensa saada aivohalvauksia, heidän kognitiivisten kykyjensä heikkeneminen ja heidän alttiutensa masennukselle. Mekanismeja, jotka voivat aiheuttaa näitä muutoksia, korostetaan, erityisesti istukan verisuonten vajaatoimintaa ja siitä johtuvia hypoksisia ja proinflammatorisia ympäristöjä, joissa sikiö kehittyy. Hypoteesina esitetään, että nämä muutokset sikiön ja istukan välisessä ympäristössä johtavat lapsen epigeneettiseen ohjelmointiin kohti suurempaa taipumusta verisuonisairauksiin. Katsauksen tärkein suositus on, että eettisten rajojen puitteissa preeklamptisille äideille syntyneiden henkilöiden sairauskertomuksista olisi käytävä selvästi ilmi tämä tapahtuma ja että ne olisi saatettava asianomaisten henkilöiden saataville, jotta voidaan ryhtyä ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin verisuonikomplikaatioita vastaan ja tehdä elintapamuutoksia, jotka voivat lieventää jälkimmäisiä.
1. Johdanto
Raskaus on ohimenevä tila, mutta kun siihen liittyy preeklampsia, sillä on pysyviä vaikutuksia sekä äitiin että lapseen. Tässä artikkelissa kuvataan preeklampsian lyhyen ja pitkän aikavälin seurauksia sekä äidille että lapselle painottaen lasten alttiutta verisuonisairauksille ja kognitiivisille häiriöille sekä esitetään yhteenveto mahdollisista patofysiologisista mekanismeista. Tavoitteena on myös tuoda esiin tarve tunnistaa helpommin henkilöt, joiden äidit olivat preeklampsiassa, jotta voidaan ryhtyä ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin verisuonitautikomplikaatioiden välttämiseksi.
Työ on tulosta useista PubMedin ja muiden hakukoneiden kautta tehdyistä kirjallisuushauista, jotka kattavat ajanjakson 2000-2012. Etusijalle asetettiin meta-analyysit ja suuret terveystutkimukset. Artikkelit, joihin tässä asiakirjassa viitataan, valittiin, koska ne osaltaan auttoivat ymmärtämään laajempaa kuvaa, joka on syntymässä preeklampsian merkityksestä äidin ja lapsen terveyttä pitkällä aikavälillä uhkaavana tekijänä.
2. Preeklampsian määritelmä ja esiintyvyys
Amerikkalaisen synnytys- ja naistentautilääkäreiden kollegion määritelmän mukaan preeklampsia on verenpainetauti, jonka systolinen verenpaine on 140 mm/Hg tai korkeampi tai diastolinen verenpaine 90 mm/Hg tai korkeampi ja joka ilmenee 20 raskausviikon jälkeen naisella, jolla on aiemmin normaali verenpaine. Verenpainetautiin on yhdistettävä proteinuria, joka määritellään vähintään 0,3 g proteiinin erittymisenä virtsaan 24 tunnin virtsanäytteessä. Yhä useammin kuitenkin ymmärretään, että preeklampsia on systeeminen sairaus, jolla on sekä lyhyen että pitkän aikavälin seurauksia sekä äidille että jälkeläisille. On myös huolestuttavaa, että preeklampsian ilmaantuvuus ja esiintyvyys lisääntyvät yhteiskunnassa joidenkin tunnettujen riskitekijöiden lisääntyessä.
Maailmanlaajuisesti preeklampsian esiintyvyys on 3-8 % kaikista raskauksista . Esiintyvyys näyttää kuitenkin vaihtelevan paikkakunnittain ja etnisen taustan mukaan. Suuressa tutkimuksessa, johon osallistui lähes miljoona newyorkilaista naista, preeklampsian esiintyvyys oli 3,2 %. Tämän tapahtuman yhdistäminen etniseen alkuperään osoitti, että itäintialaisilla naisilla oli pienin riski sairastua preeklampsiaan (1,4 %) ja meksikolaisilla naisilla suurin riski (5,0 %) . Ranskassa tehty ECLAXIR-tutkimus osoitti, että afrikkalainen syntyperä oli preeklampsian riskitekijä .
3. Preeklampsian riskitekijät ja alttiudet
Varttuneemmassa iässä olevilla naisilla esiintyy enemmän preeklampsiaa kuin nuoremmilla naisilla. Rekisteripohjainen tutkimus Suomesta osoitti, että alle 35-vuotiailla preeklampsian osuus oli 6,4 %, mutta yli 35-vuotiailla naisilla osuus nousi 9,4 %:iin . Tässä tutkimuksessa havaittiin lisäksi muita yhteyksiä preeklampsiaan, kuten yli 25:n painoindeksi (BMI) ja äidin diabeteksen ja kroonisen verenpainetaudin suurempi esiintyvyys. Tämä vahvistettiin kahdessa hiljattain tehdyssä tutkimuksessa, joista toisessa, johon osallistui 220 potilasta Saudi-Arabiasta, kävi ilmi, että raskausdiabetesta sairastavilla potilailla esiintyi huomattavasti useammin pre-eklampsiaa ja ennenaikaisia synnytyksiä, ja toisessa, joka koski 2056:ta Qatarista peräisin olevaa raskautta ja jossa kävi ilmi, että raskausdiabetesta sairastavilla naisilla pre-eklampsian esiintyvyys oli 7,3 prosenttia ja ilman raskausdiabetesta sairastavilla naisilla 3,8 prosenttia. Sen sijaan laaja norjalainen tutkimus, johon osallistui yli 200 synnyttäjää vuosina 1967-2008, osoitti, että preeklampsian esiintyvyys lisääntyi ajan myötä enemmän nuoremmilla kuin vanhemmilla naisilla . Toinen yhdysvaltalaistutkimus osoitti, että raskaudenaikainen verenpainetauti, aiemmassa raskaudessa esiintynyt pre-eklampsia, yli 30:n painoindeksi ja afroamerikkalainen rotu ennustivat myöhäistä synnytyksen jälkeistä pre-eklampsiaa, ja taiwanilaistutkimus vahvisti, että kohonnut painoindeksi lisäsi riskiä sairastua raskausdiabetekseen, pre-eklampsiaan ja ennenaikaiseen synnytykseen . Teini-ikäisistä synnyttäjistä, jotka määriteltiin ≤18-vuotiaiksi äideiksi, 8,9 prosentille kehittyi pre-eklampsia, ja vahvimmat yhteydet olivat yli 40:n painoindeksin ja kohonneen raskausajan painonnousun kanssa. Näin ollen kohonnut BMI ja raskausdiabetes näyttäytyvät johdonmukaisesti äidin preeklampsian riskitekijöinä.
4. Preeklampsian seuraukset äidille
Niinkin kuin preeklampsia on ohimenevä ilmiö, sillä on sekä akuutteja että pitkäaikaisia merkittäviä seurauksia äidille, johon tämä tila vaikuttaa. Tilaan liittyy huomattava kuolleisuus, ja mustat naiset kuolivat tähän tilaan 3,1 kertaa todennäköisemmin kuin valkoiset naiset . Äideillä, jotka jäävät henkiin, preeklampsialla on useita lyhyen ja pitkän aikavälin seurauksia.
4.1 . Preeklampsian lyhyen aikavälin seuraukset äidille
4.1.1. Vascular
Naisilla, joiden raskauteen on liittynyt preeklampsia, on suurentunut synnytystä edeltävän aivohalvauksen riski . Tämä vakava raskauskomplikaatio liittyi aiempaan migreeniin ja raskausdiabetekseen . Lisääntyneen aivohalvausriskin patofysiologiasta saatiin jonkin verran tietoa tutkimuksesta, johon osallistui 40 naista, joilla oli hoitamaton pre-eklampsia ja joita verrattiin 40 vastaavaan terveeseen raskaana olevaan naiseen . Hoitamatonta pre-eklampsiaa sairastavilla todettiin lisääntynyttä sydämen ulostulovirtausta ja sydämen aivohalvaustilavuutta sekä lisääntynyttä systeemistä verisuoniresistanssia, minkä vuoksi kirjoittajat päättelivät, että hoitamattomaan pre-eklampsiaan liittyvä verenpainetauti johtuu lisääntyneestä sydämen ulostulovirtauksesta ja lievästä verisuonten supistumisesta, johon liittyy heikentynyt diastolinen toiminta. Tämä vahvistettiin hiljattain tehdyssä kaikukardiografisessa tutkimuksessa . Khalil ja kollegat osoittivat seulontatutkimuksessa, että naisilla, joille kehittyy pre-eklampsia, oli korkeampi aortan systolinen verenpaine ja valtimoiden jäykkyys, jotka ilmenevät raskauden ensimmäisestä kolmanneksesta alkaen . Lisäksi aivohalvausriski on suurempi, kun raskauteen liittyy akuutti mikroalbuminuria ilman edeltävää munuaissairautta, ja yhteys säilyy myös sen jälkeen, kun vakiintuneet kardiovaskulaariset riskitekijät on korjattu .
4.1.2. Ei-verisuoniperäiset
Preeklampsia-vaiheen aikana voidaan havaita useita muita kliinisesti merkityksellisiä ei-verisuoniperäisiä seurauksia äidille, mikä vahvistaa, että preeklampsia on oireyhtymä, jolla on monielinvaikutus. Äidin munuaistoiminta heikkenee, jolloin seerumin kreatiniini voi nousta yli 0,9 g/l, maksaoireita, joissa maksaentsyymit ovat koholla, keuhkoödeemaa (erityisesti vaikeassa preeklampsiassa), hematologisia häiriöitä, kuten trombosytopeniaa, hemolyysiä ja disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota, neurologisia häiriöitä, joihin liittyy näköhäiriöitä, voimakasta päänsärkyä ja hyperrefleksioita, sekä kohdunsisäistä kasvun hidastumista . Myös naisilla, joilla oli preeklampsia kolmannella raskauskolmanneksella, oli huomattavasti korkeammat seerumin prokalsitoniinin, C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja plasman D-dimeeripitoisuudet, ja nämä hematologiset indeksit olivat huomattavasti korkeammat potilailla, joilla oli vaikea kuin lievä preeklampsia . Hyvin varhaisen ennenaikaisen synnytyksen (alle 32 raskausviikkoa) osuus oli 21,2 % komplisoitumattomassa preeklampsiassa verrattuna 37,2 %:iin preeklampsiassa, johon oli liittynyt aiempi krooninen hypertensio .
4.2. Preeklampsian pitkäaikaisseuraukset äidille
Preeklampsian pitkäaikaisseuraukset äidille ovat useimmiten verisuoniperäisiä. Smith ja kollegat arvioivat hiljattain julkaisemassaan artikkelissa 10 vuoden, 30 vuoden ja elinikäisen sydän- ja verisuonitautiriskin (CVD) preeklampsian vaikeuttaman raskauden jälkeen vertailemalla CVD-tapahtumia 118:lla kontrollinaisella ja 99:llä preeklamptisella naisella . Preklamptisista naisista 18,2 %:lla ja kontrollinaisista 1,7 %:lla oli korkea 10 vuoden riski (OR 13,08; 95 %:n luottamusväli (Cl) 3,38-85,5), 31,3 %:lla preklamptisista naisista ja 5.1 %:lla kontrolliryhmän naisista oli suuri 30 vuoden riski (OR 8,43; 95 %:n luottamusväli 3,48-23,23), ja 41,4 %:lla preeklamptisista naisista ja 17,8 %:lla kontrolliryhmän naisista oli suuri elinikäinen riski sairastua sydän- ja verisuonitautiin (OR 3,25; 95 %:n luottamusväli 1,76-6,11). Davis ja kollegat toteavat, että naisilla, joiden raskauteen on liittynyt preeklampsia, on nelinkertainen riski sairastua myöhemmin sydän- ja verisuonitauteihin .
Preeklampsianaisten myöhemmässä elämässä on myös suurentunut aivoverenkierron riski. Kun 73 aiemmin pre-eklampsiaa sairastaneen naisen ikä ja raskaudesta kulunut aika verrattiin kontrollinaisiin naisiin, aiemmin pre-eklampsiaa sairastaneiden naisten magneettikuvauksissa havaittiin huomattavasti useammin ja vakavammin aivojen valkean aineen vaurioita . Tämä lisääntynyt aivoverenkierron riski mitattiin 18 vuotta raskauden jälkeen prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui yli 3 000 naista. Se osoitti, että laskennallinen 10 vuoden aivoverisuonitautiriski oli preeklampsiassa kertoimella 1,31 (95 % CI: 1,11, 1,53) verrattuna naisiin, joilla ei ollut preeklampsiaa . Kirjoittajat ehdottivat, että pre-eklampsia saattaa olla parempi tulevan aivoverisuonisairauden ennustaja kuin muut raskauteen liittyvät poikkeavuudet. Tämä on vahvistettu Ruotsissa tehdyssä valtakunnallisessa tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin lähes miljoonaa naista. Tutkimus osoitti, että äidin aivoverisuonisairauden riski kasvoi raskausajan pienentyessä. Aivoverisuonisairauden vaarasuhde vaihteli 1,39:stä (95 prosentin CI 1,22-1,53) 2,57:ään (95 prosentin CI 1,97-3,34) äideillä, joilla oli pieni raskausikä.
Viidestä kahdeksaan vuotta synnytyksen jälkeen norjalaiset Kvehaugen ja kollegat vertasivat 26 äiti-lapsiparia, jotka olivat peräisin preeklampsian komplisoimista raskauksista, komplisoimattomista raskauksista peräisin oleviin pareihin, ja osoittivat, että endoteelien toiminta oli merkittävästi heikentynyt sekä äideillä että lapsilla preeklampsian jälkeen, erityisesti kun siihen yhdistettiin pienen raskausaikaisen lapsen synnytys. Tähän sisältyivät fMS:n kaltaisen tyrosiinikinaasin ja CRP:n mittaukset, jotka olivat koholla preeklampsiaryhmässä verrattuna kontrolleihin. Nämä muutokset havaittiin myös imeväisillä . CRP on korreloinut verisuonikomplikaatioiden kanssa, ja sitä on nyt hyväksytty ja käytetty verisuonten haavoittuvuuden merkkiaineena . Toinen tutkimus on hiljattain vahvistanut 2. raskauskolmanneksen antiangiogeenisten proteiinien ja pre-eklampsian välisen yhteyden .
Nämä tutkimukset osoittavat vakuuttavasti, että äideillä, jotka ovat altistuneet pre-eklampsiaraskaudelle, on korkeampi aivoverisuonitautien ja sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys. Vaikka preeklampsian yhteydessä synnyttäneiden naisten mahdollisesta kognitiivisesta heikentymisestä ei ole tehty tutkimuksia, lisääntynyt aivoverenkierron riski ja valkean aineen leesioiden esiintyminen magneettikuvauksissa on useissa muissa tutkimuksissa yhdistetty tähän lopputulokseen .
5. Preeklampsian lyhyen ja pitkän aikavälin seuraukset jälkeläisille
Preeklamptisten äitien synnyttämillä lapsilla on raportoitu useita kardiovaskulaarisia ja muita komplikaatioita.
5.1. Kardiovaskulaariset, aivoverenkiertoon liittyvät, kognitiiviset ja psykiatriset
Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi tutkimuksista, joissa raportoitiin perinteisistä kardiovaskulaarisista riskitekijöistä preeklampsialle altistuneilla lapsilla verrattuna kontrolleihin, osoitti, että lapsuudessa ja nuoressa aikuisuudessa systolinen verenpaine oli 2,39 mm/Hg (95 %:n CI: 1,74-3,05; ) korkeampi kuin lapsuudessa ja nuoressa aikuisuudessa ja diastolinen verenpaine 1,35 mm/Hg korkeampi kuin lapsuudessa ja nuoressa aikuisuudessa (95 %:n CI:n CI: 0,90-1,80; ). Myös näiden lasten painoindeksi oli merkittävästi korkeampi, mutta ei ollut riittävästi näyttöä lipidiprofiilin tai glukoosiaineenvaihdunnan johdonmukaisen vaihtelun tunnistamiseksi. Australialaistutkimus puolestaan osoitti, että raskaudenaikaisia hypertensiivisiä häiriöitä kokeneiden naisten jälkeläisillä oli 21 vuoden iässä 3,46 mm/Hg korkeampi systolinen verenpaine ja 3,02 mm/Hg korkeampi diastolinen verenpaine. Suuressa brittiläisessä kohortissa, joka arvioitiin 9-12 vuoden iässä raskauden jälkeen ja johon kuului äidin ja jälkeläisten pareja, Lawlor ja kollegat raportoivat, että pre-eklampsiasta kärsivien naisten jälkeläisten systolinen verenpaine oli 2,04 mm/Hg korkeampi silloinkin, kun analyysit oli mukautettu äidin ja jälkeläisten BMI:llä, natriumin saannilla ja muilla potentiaalisilla häiriötekijöillä . Vaikka nämä verenpaineen nousut vaikuttavat vaatimattomilta, on tärkeää pitää mielessä, että lasten hypertensio voi etiologiasta riippumatta johtaa merkittäviin loppuelinvaurioihin .
Tietäen, että hypertensio lisää aivohalvauksen riskiä, ei ehkä ole yllättävää, että Kajantie ja kollegat ovat raportoineet, että pre-eklampsia liittyy lisääntyneeseen aivohalvauksen riskiin aikuisilla jälkeläisillä . Kaikkien aivohalvauksen muotojen karkea vaarasuhde henkilöillä, joiden äideillä oli pre-eklampsia, oli 1,9 (1,2-3,0; ), ja henkilöillä, joiden äideillä oli raskausajan verenpainetauti, se oli 1,4 (1,0-1,8: ).
Fugelseth ym. raportoivat, että 45:llä lapsella, jotka olivat syntyneet preeklampsian komplisoimista raskauksista, oli merkitsevästi pienemmät sydämet, kohonnut sydämen lyöntitiheys ja kohonnut myöhäisdiastolinen nopeus (A-aalto, mitraaliläpän kiinnittymiskohdassa), mikä tukee johtopäätöstä siitä, että preeklampsiaäitien jälkeläisten kardiovaskulaarinen fenotyyppi on muuttunut .
Suomalainen ryhmä selvitti raskaudenaikaisen verenpainetaudin sairastaneiden äitien jälkeisten jälkeläistensä iänmukaista muutosta kognitiivisissa taidoissa. He osoittivat, että miehet, jotka syntyivät hypertensiohäiriön aiheuttamien raskauksien jälkeen, saivat 68,5 vuoden iässä 4,36 pistettä huonommat tulokset kognitiivisessa kokonaiskyvyssä (95 % CI, 1,17-7,55). Heillä oli myös suurempi kognitiivisen kokonaiskyvyn heikkeneminen. Koska kyseessä oli asevoimia koskeva tutkimus, naisia ei otettu mukaan. Hiljattain Australiassa tehty tutkimus vahvisti tämän yhteyden. Verbaalista kyvykkyyttä 10 vuoden iässä arvioitiin Peabody Picture Vocabulary Test-Revised (PPVT-R) -testillä ja nonverbaalista kyvykkyyttä Ravenin värillisillä progressiivisilla matriiseilla (CPM). Äidin hypertension tai pre-eklampsian vaikeuttamien raskauksien jälkeläisten keskimääräinen PPVT-R-pistemäärä oli 1.83 () pistettä hitaampia kuin normotensiivisten raskauksien lapset, eikä jälkeläisten sukupuolen ja PPVT-R- tai CPM-pisteiden välillä ollut merkittävää yhteyttä. Kirjoittajat päättelevät, että äidin raskaudenaikaiset hypertensiiviset sairaudet ovat riskitekijä jälkeläisten verbaalisten kykyjen vähäiselle heikkenemiselle.
Preeklamptisten äitien lapset kärsivät myös psykiatrisista häiriöistä. Toinen Tuovisen ja kollegoiden Suomessa tekemä tutkimus osoitti, että naispuolisilla jälkeläisillä, jotka syntyivät raskauksissa, joihin liittyi verenpainetauti ilman proteinuriaa, oli 1,19-kertainen riski sairastua mielenterveyden häiriöihin (CI: 1,01-1,41, ), ja vastaavasti mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöiden riski lisääntyi merkittävästi (CI: 1,11-1,88, ) . Sitä vastoin preeklampsiaan liittyi pienempi riski sairastua mihinkään mielenterveyshäiriöön miespuolisilla jälkeläisillä. Sama ryhmä oli aiemmin raportoinut, että preeklampsian vaikeuttamat ensisynnyttäjien raskaudet olivat yhteydessä jälkeläisten myöhempiin masennusoireisiin lasten sukupuolesta riippumatta .
5.2. Preeklampsian muut komplikaatiot jälkeläisillä
Ozkan ja kollegat ovat raportoineet, että bronkopulmonaalisen dysplasian esiintyvyys ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla, jotka olivat syntyneet preeklampsiasta kärsivien äitien ryhmälle, oli 38,5 %, ja se oli huomattavasti suurempi kuin normaalipainotteisille äideille syntyneillä lapsilla, joiden esiintyvyydeksi ilmoitettiin 19,5 % . On myös jonkin verran näyttöä siitä, että jos raskauteen liittyy äidin aiempi krooninen verenpainetauti, voi esiintyä useita muita rakenteellisia synnynnäisiä epämuodostumia. Preeklampsialla voi siis olla huomattavasti enemmän seurauksia lapsille, jotka ovat syntyneet äideille, joilla on aiempi sydän- ja verisuonitauti.
Kiinnostavaa on, että Wikström kollegoineen paljasti, että istukan toimintahäiriöt toistuvat sukupolvien välillä siten, että äidit, jotka syntyivät pienenä raskausikään nähden (SGA), kärsivät suhteettoman paljon ja merkittävästi pre-eklampsiasta, istukan irtoamisesta, spontaanista ennenaikaisesta synnytyksestä ja kuolleena syntymisestä . Verrattuna vanhempiin, jotka eivät olleet syntyneet SGA:na, pre-eklampsian riski oli yli kolminkertainen, jos molemmat vanhemmat olivat syntyneet SGA:na, kun taas jos vain äiti oli syntynyt SGA:na, vastaava riski oli 50 prosenttia suurempi. Raskausikään nähden pienten lasten osuus kasvoi 50,7 %:iin preeklampsiassa verrattuna 5 %:iin kontrolleissa.
6. Epäillyt mekanismit äidistä lapseen siirtymisessä
Pääväylät, joiden kautta preeklampsia toimii verisuoniriskin muokkaajana, näyttäisivät olevan hypoksia, antiangiogeneesi, endoteelin toimintahäiriö ja immuunimuutokset. Nämä reitit näyttävät yksittäin, synergistisesti tai kumulatiivisesti muuttavan preeklampsiaympäristölle kohdussa altistuneiden jälkeläisten epigeneettistä potentiaalia, mikä johtaa muuttuneeseen vaskulaariseen fenotyyppiin syntymän jälkeen.
6.1. Vähentynyt kohdun perfuusio ja hypoksia
Keskeinen piirre kohdussa tapahtuvassa preeklampsiaympäristössä on sikiö-placenta -yksikön vähentynyt kohdun perfuusio, joka johtaa hypoksiaan ja istukan reaktiivisten happilajien (ROS) ja sytokiinien vapautumiseen . Systeemisen oksidatiivisen ja tulehduksellisen tilan kehittyminen johtuu siitä, että istukka ilmentää liikaa antiangiogeenisiä tekijöitä, jotka estävät normaalin raskauteen liittyvän angiogeneesin ja edistävät systeemistä endoteelin toimintahäiriötä. Preeklamptisten äitien jälkeläiset kehittyvät siis istukan vajaatoiminnan ja hypoksian ympäristössä, jossa he altistuvat kiertäville tulehduksellisille ja antiangiogeenisille tekijöille. Nämä muuttavat verisuonitautien pitkän aikavälin riskiä todennäköisesti aktivoimalla mekanismeja, jotka vähentävät transkriptioaktiivisuutta endoteelissä tai muuttavat verisuonten geeniekspressiota. Näin ollen alkuraskauden epänormaalia istukan muodostumista pidetään keskeisenä patologisena loukkauksena, joka johtaa myöhemmin preeklampsiaoireyhtymän kehittymiseen.
Eläinkokeissa kohdunvaltimon perfuusiopaineen (RUPP) ja verenvirtauksen mekaaninen aleneminen rotilla 14-19 tiineyspäivän välisenä aikana aiheuttaa täydellisen preeklampsian kaltaisen fenotyypin, mukaan lukien verenpaineen kohoamisen, munuaisvaltimovirtauksen muutokset ja endoteelista riippuvaisen relaksaation toimintahäiriön . Lisäksi endoteelin mikropartikkeleita vapautuu, mikä johtaa proangiogeenisten tekijöiden, istukan kasvutekijän (PIGF) ja verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF) sitoutumiseen. RUPP:n ajoituksen vaihtelut (varhainen vs. myöhäinen raskaus) ovat osoittaneet, että varhainen altistuminen perfuusiohäiriöille näyttää olevan kriittinen tekijä verenpaineen ohjelmoinnin muuttamisessa jälkeläisissä . Äskettäin julkaistiin katsaus tämän mallin eduista ja haitoista .
Preeklampsiassa jatkuva istukan varhainen vajaatoiminta johtaa merkittävään hypoksiaan. Lai ja kollegat ovat osoittaneet, että hiiret, joilla on normaali istukka ja jotka altistuvat merkittävälle hypoksialle yhdistettynä varhaisraskauden interleukiini IL-10:n puutteeseen, kehittävät preeklampsian kaltaisia oireita, kuten hypertensiota, proteinuriaa, munuaispatologiaa ja kohdunsisäistä kasvun rajoittumista . Koska näiden raskauksien jälkeläisillä, joihin liittyi preeklampsian kaltaisia oireita, ei ollut kohonnutta verenpainetta, on ajateltu, että hypoksia yksinään ei ehkä riitä aiheuttamaan jälkeläisten verenpaineen muutoksia, mutta se voi toimia laukaisevana tekijänä sille, mitä nykyään kutsutaan ”preeklampsiakaskadiksi” .
6.2. Endoteelin toimintahäiriö ja vähentynyt angiogeneesi
Varhaisen istukan vajaatoiminnan ja hypoksian ohella endoteelin toimintahäiriö on merkittävä patofysiologinen mekanismi, joka johtaa preeklampsiaoireyhtymän kehittymiseen . Kun endoteelin toiminta on jo vakiintunut, se pysyy heikentyneenä naisilla, joilla on aiempi pre-eklampsia . Systeemisen endoteelin toimintahäiriön vaikutus kohdunsisäiseen kehitykseen voidaan osoittaa hiirimalleissa, joita on geneettisesti manipuloitu siten, että endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) systeeminen esto kehittyy . Kun nämä hiiret kasvatetaan villityyppisten urosten kanssa eNOS-heterotsygoottisten jälkeläisten tuottamiseksi, näiden jälkeläisten verenpaine on aikuisiässä korkeampi kuin geneettisesti samankaltaisten villityyppisten äitien ja eNOS-knockout-isien jälkeläisten. Tämä ero korostaa äidin endoteelin toimintahäiriön vaikutusta jälkeläisten myöhempien verenpaineen epäsäännöllisyyksien kehittymiseen kohdussa.
Typpioksidin heikentyneeseen saatavuuteen ja sitä seuraavaan endoteelin toimintahäiriöön liittyvät suoraan angiogeenisten tekijöiden muutokset. Verenkierrossa olevien antiangiogeenisten tekijöiden kohoamista pidetään keskeisenä vaiheena preeklampsian etenemisessä istukan vajaatoiminnan alkutapahtumasta. Angiogeenisten poikkeavuuksien pysyvyyden jälkeläisissä uskotaan myös johtavan endoteelin pysyvään toimintahäiriöön myöhemmin elämässä . Eläinmalleissa Maynard ja kollegat kehittivät Sprague-Dawley-rottien preeklampsian mallin, joka perustuu istukan kasvutekijän kilpailevan sitojan sFlt-1:n adenovirusvektorin antamiseen 8.-9. raskauspäivänä . Näille transfektoiduille rotille kehittyi hypertensio, raskas proteinuria ja glomerulaarinen endotelioosi. Lu ja kollegat osoittivat myös, että sFlt-1:llä transfektoitujen hiirten urospuolisten jälkeläisten verenpaine nousi pysyvästi ensimmäisestä elinpäivästä lähtien. Petrozella ja kollegat osoittavat sFlt-1:n sekä liukoisen endogliinin (sEng) proteiinien vaikuttavan ihmisen pre-eklampsiaan . Näillä istukasta diffuusin endoteelivaurion seurauksena vapautuvilla tekijöillä on merkittäviä vaikutuksia äidin verisuonistoon. Vaikka istukka tuottaa normaalisti sFlt-1:tä ja sEng:iä, näitä tekijöitä tuotetaan suurempia määriä hypoksisista istukoista raskauksissa, joissa esiintyy pre-eklampsiaa, ja ne ovat vuorovaikutuksessa PIGF:n ja VEGF:n kanssa naisilla, joille on määrä kehittyä pre-eklampsia. Kirjoittajat ehdottavat, että antiangiogeenistä ympäristöä kuvastaa parhaiten sFlt1 : PIGF -suhde, joka heidän mielestään antaa tilannekuvan antiangiogeenisestä epätasapainosta . LaMarca ja kollegat ovat hiljattain raportoineet, että RUPP stimuloi angiotensiini II -tyypin I-reseptoria raskauden aikana, ja korostivat, että tämän reseptorin stimuloinnilla on tärkeä rooli preeklampsiassa .
6.3. Mikropartikkelien rooli
Endoteelivaurion tason suoraksi arvioimiseksi saattaa olla tarpeen endoteelin mikropartikkelien (EMP) kvantifiointi. Nämä ovat submikroskooppisia kalvopartikkeleita, jotka irtoavat endoteelisolun seinämästä häiriön yhteydessä ja jotka voidaan tunnistaa plasmasta fluoresoivalla vasta-ainemerkinnällä ja kvantifioida virtaussytometrialla. Vaikeaa pre-eklampsiaa sairastavilla naisilla havaittiin suurempi mikropartikkelien kokonaismäärä verrattuna normotensiivisiin raskaana oleviin ja ei-raskaana oleviin naisiin . Endoteelin mikropartikkelit CD31+/42, CD105 ja CD62E+ ovat kaikki koholla preeklampsiaa sairastavilla naisilla, ja kaksi ensimmäistä liittyvät solujen apoptoosiin. Niillä on myös osoitettu olevan positiivinen korrelaatio sFlt1 : PIGF-suhteen kanssa, mikä viittaa siihen, että antiangiogeneesi liittyy endoteelisolujen apoptoosiin. Toiminnallisesti González-Quintero ja kollegat ovat osoittaneet preeklampsiaa sairastavilla naisilla, että CD31+/42- ja CD62E+ EMP:n tasot korreloivat merkitsevästi keskimääräisen valtimopaineen ja proteinurian pahenevan tason kanssa . Toiset ovat raportoineet näiden EMP:iden viivästyneestä poistumisesta jopa 1 viikko synnytyksen jälkeen, mikä tukee teoriaa siitä, että endoteelivaurio jatkuu preeklampsiaa sairastavilla naisilla ja saattaa liittyä sen pitkäaikaisiin seurauksiin .
6.4. Tulehduksen rooli
Vaikka ei tiedetä tarkalleen, mitkä osatekijät saavat aikaan mikropartikkelien vapautumisen vastauksena endoteelivaurioon preeklampsiassa olevalla naisella, jotkut ovat yhdistäneet siihen proinflammatorisia sytokiineja, koska niiden tiedetään olevan endoteelin aktivaattoreita. Sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä-α:n (TNF-α) ja IL-1:n, on osoitettu olevan koholla pre-eklampsiassa. Hiljattain keskusteltiin TNF-α:n roolista SFlt-1:n lisääntymisen välittäjänä istukan iskemian seurauksena . Freeman ja kollegat ovat hiljattain vahvistaneet nämä havainnot ja lisäksi raportoineet IL-6/IL-10-suhteen merkittävästä kohoamisesta naisilla, joilla oli ollut preeklampsia kaksikymmentä vuotta aiemmin, mikä osoittaa tulehdusmuutosten pysyvyyttä . Verrattaessa preeklampsiasta kärsivien naisten istukkakudoksen geeniekspressiota niiden naisten kudokseen, joilla on vahva sydänsairauksien sukuhistoria, immuunitoiminnan ja tulehdusreaktioiden kannalta merkityksellisten geenien on osoitettu ilmentyvän samalla tavalla näissä kahdessa tilassa . Näiden löydösten vuoksi pre-eklampsiaa on luonnehdittu voimakkaaksi systeemiseksi tulehdusympäristöksi . Koska autoimmuunisairauksista kärsivillä naisilla tiedetään olevan kohonnut riski sairastua oireyhtymään, yksi laajalle levinneen endoteelin toimintahäiriön laukaisevista tekijöistä voi todellakin olla preeklampsian yhteydessä esiintyvät immuuni- ja tulehdusmuutokset. Mielenkiintoista on, että preeklampsiaraskauden jälkeen syntyneillä vastasyntyneillä on myös kohonnut IL-8:n ja luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) määrä, ja T-solujen toiminta on vähentynyt .
6.5. Epigeneettinen modulaatio
Ymmärtämyksemme siitä, miten alentunut kohdun perfuusio ja hypoksia edistävät tulehdussytokiinien vapautumista ja horjuttavat antiangiogeenisiä tekijöitä, jotka johtavat systeemiseen endoteelin ja verisuonten toimintahäiriöön, on vielä rajallinen. Ehdotettu hypoteesi, joka tukee näiden verisuonimuutosten periytyvyyttä, liittyy epigeneettiseen ohjelmointiin, jolloin tiettyjen geenien, kuten eNOS:ää tai tulehdusmodulaattoreita koodaavien geenien, polymorfismit aktivoituvat epäsuotuisien altistusten, kuten varhaisen istukan vajaatoiminnan tai hypoksian, seurauksena. Tämä aktivoituminen voi sitten johtaa muutoksiin sytokiinien tai antiangiogeenisten proteiinien transkriptionaalisessa toiminnassa. Endoteelivaurion taso voidaan nyt kvantifioida EMP:n avulla, mikä voi toimia biomarkkerina sekä nykyisille että tuleville kardiovaskulaarisille riskeille .
7. Terveydenhuoltojärjestelmän sokean pisteen lieventäminen
Preeklampsian terveydelliset seuraukset äidille ovat niin selvät, että hiljattain ilmestyneessä katsauksessa on ehdotettu, että tämä sairaus voi ennustaa äidin tulevaa verisuonitautiriskiä paremmin kuin raskausajan verenpainetauti tai diabetes . Tässä katsauksessa korostetaan lisäksi, että preeklampsiasta kärsiville äideille syntyvillä lapsilla on merkittäviä terveysvaikutuksia. Onneksi nyt on olemassa merkittäviä toimenpiteitä, joihin voidaan ryhtyä verisuonitapahtumien riskin pienentämiseksi, jos minkä tahansa ikäisellä henkilöllä tiedetään olevan kohonnut riski sairastua verisuonitauteihin elimissä, kuten aivoissa ja sydämessä . Näihin toimenpiteisiin voivat kuulua verenpaineen ennakoiva tarkkailu ja tarvittaessa verenpainetaudin hoito sekä elämäntapamuutokset, jotka voivat lieventää tätä ja muita komplikaatioita. Tuore kirjallisuus osoittaa esimerkiksi, että suurempi päivittäinen kokonaisliikuntamäärä suojaa kognitiiviselta heikkenemiseltä ja aivojen surkastumiselta . Emme kuitenkaan ole tietoisia mistään järjestelmällisistä toimista, joilla pyrittäisiin tiedottamaan preeklamptisten äitien jälkeläisille siitä, että heillä on kohonnut verisuonikomplikaatioiden riski, ja tarjoamaan heille ennaltaehkäisevästi tiivistä seurantaa. Havaintomme mukaan verisuonitautipotilaat eivät yleensä ole tietoisia äitiensä terveydentilasta raskauden aikana ja synnytyksen aikana. Nämä tiedot olisi saatettava heidän saatavilleen, mutta tämä on tehtävä hyväksytyissä eettisissä rajoissa, mukaan lukien äidin ennakkosuostumus näiden tietojen antamiseen. Tämä edellyttää myös, että henkilö, jonka äiti oli preeklamptinen, haluaa tietää nämä tiedot. Kun näitä rajoja on noudatettu ja tarkistettu, sähköisten potilastietojen käyttöönotto voi helpottaa tätä tehtävää, vaikka ne eivät olekaan yleisesti saatavilla. Sillä välin suosittelemme, että lastenlääkärit, perhelääkärit ja muut terveydenhuollon ammattihenkilöt ehdottavat hoidossaan oleville henkilöille, että he hankkisivat nämä tiedot ja ottaisivat ne osaksi heidän pysyviä terveystietojaan. Kun tiedetään, että kyseessä on preeklamptinen raskaus, henkilöä olisi kehotettava seuraamaan verisuonitautien riskitekijöitä ja pitämään yhteyttä terveydenhuollon tarjoajiin, jotta hän hyötyisi ennaltaehkäisevistä toimenpiteistä. Kuten tämä katsaus osoittaa, seuraukset, jos näin ei tehdä, voivat olla merkittäviä.
Eturistiriidat
Kellään kirjoittajista ei ole ilmoitettavaa eturistiriidoista.