Abstract
Poly(maito-co-glykolihappo) eli PLGA on biohajoava polymeeri, jota käytetään monissa lääketieteellisissä sovelluksissa. Erityisesti PLGA-materiaaleja kehitetään myös hammaslääketieteen alalle telineiden, kalvojen, kalvojen, mikrohiukkasten tai nanohiukkasten muodossa. PLGA-kalvoja on tutkittu lupaavin tuloksin joko yksinään tai yhdistettynä muihin materiaaleihin luunparannusmenetelmissä. PLGA-telineitä on käytetty vaurioituneiden kudosten uudistamiseen yhdessä kantasolupohjaisen hoidon kanssa. On vankkaa näyttöä siitä, että PLGA-mikrohiukkasten ja -nanohiukkasten kehittämisestä voi olla hyötyä monilla hammaslääketieteen aloilla, kuten endodontiahoidossa, hammaskarieksen hoidossa, hammaskirurgiassa, hammasimplanttien hoidossa tai parodontologiassa. Tämän artikkelin tavoitteena oli tarkastella PLGA-materiaalien viimeaikaisia edistysaskeleita ja niiden mahdollisia käyttömahdollisuuksia hammaslääketieteen alalla.
1. Johdanto
Poly(maito-co-glykolihappo) eli PLGA on yksi menestyksekkäimmin käytetyistä synteettisistä biohajoavista polymeereistä lääketieteen alalla, ja se on saanut hyväksynnän Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolta ja Euroopan lääkevirastolta . Bioyhteensopivuus, biohajoavuus, joustavuus ja vähäiset sivuvaikutukset ovat tärkeimmät edut, kun tätä polymeeriä käytetään biolääketieteellisissä sovelluksissa. Tärkeimmät synteesi- ja hajoamismekanismit on kuvattu kuvassa 1. Tässä työssä kuvataan yksityiskohtaisesti PLGA:n nykyisiä käyttötarkoituksia hammaslääketieteen alalla ja eri hammaslääketieteen alojen, kuten endodontian, parodontologian, hammaskarieksen, hammaskirurgian tai hammasimplanttien ja erilaisten PLGA-materiaalien, kuten kalvojen, telineiden, kalvojen ja nano- tai mikrohiukkasten, välistä yhteyttä.
2. PLGA hammaslääketieteessä
PLGA-materiaalit osoittautuvat tehokkaiksi monenlaisissa hammaslääketieteellisissä käyttökohteissa, kuten kuviosta 2 ilmenee. Niitä käytetään monin eri tavoin, ruuvien kehittämisestä luun kiinnittämiseen , parodontaalipatogeenien hoidosta ja suun limakalvon tuottamisesta tai suorissa pulpan peittämismenetelmissä. PLGA:ta voidaan käyttää parodontologisessa hoidossa antibioottien paikallisen annostelun parantamiseksi ja antibioottien yleisen annostelun systeemisten sivuvaikutusten vähentämiseksi PLGA-implanttien , levyjen ja hammaskalvojen muodossa. PLGA:sta valmistettuja geelikomposiittikankaita voidaan käyttää myös luun regeneraatiossa, sillä hyvin hajoavat PLGA- ja SiO(2)-CaO-geelikuitukankaat, jotka altistettiin simuloidulle kehon nesteelle yhden viikon ajan, saivat aikaan apatiittikiteiden kerrostuman pinnalleen. Gatifloksasiinilla ladatun PLGA:n ja b-tralsumifosfaatin rakeinen komposiitti on paikallinen annostelukeino osteomyeliitin hoidossa, sillä komposiitti onnistui hitaasti annostelemaan gatifloksasiinia ja osoitti riittävää bakteeriaktiivisuutta in vitro osteomyeliittiä aiheuttavia mikro-organismeja Streptococcus milleri ja Bacteroides fragilis vastaan. Lisäksi GFLX:llä ladattu PLGA ja βTCP onnistuivat jo 4 viikon implantoinnin jälkeen vähentämään merkittävästi tulehdusta ja tukemaan osteokonduktiota ja vaskularisaatiota käsitellyissä kohdissa kanin alaleuassa . Lisäksi steriloitu PLGA-teline on lupaava materiaali kudosrakenteisen suun limakalvon tuottamiseen . Lisäksi PLGA-komposiitteja, joissa on biokeramiikkaa, voidaan käyttää suorassa pulpan peittämisessä joko sisällyttämällä kasvutekijöitä PLGA-mikropartikkeleihin tai peittämällä mekaanisesti altistuneiden hampaiden pulppa suoraan PLGA-komposiiteilla . Kovaa kudosta ei kuitenkaan havaittu PLGA:lla tehdyssä suorassa pulpan peittämisessä, ja pulpan nekroosi oli ilmeinen, mikä johtui PLGA:n heikosta adheesiosta pulpaan huolimatta solukokeessa osoitetusta bioyhteensopivuudesta . PLGA-komposiitit biokeramiikan kanssa ovat siis edelleen parempi vaihtoehto kuin pelkkä PLGA pulpan peittämisessä, ja kudosvaste on parempi kuin kalsiumhydroksidilla . PLGA-materiaaleista saadut lupaavat tulokset viittaavat siihen, että lisätutkimuksia tarvitaan lähinnä aineiden annostelusta hammaskudoksiin tai PLGA-komposiittien osoittamista pulpan peittävistä kyvyistä.
3. PLGA-membraanit
Lajiteltuja polymeerisiä bioresorboituvia membraaneja käytetään luunregeneraatiomenetelmissä, koska ne mahdollistavat yksivaiheiset toimenpiteet ja vähentävät näin potilaan epämukavuutta ja kustannuksia sekä mahdollisia kirurgisia komplikaatioita . Suurempi luun uusiutuminen saavutetaan myös, kun kalvoa käytetään parodontaalihoidossa . Tämän huomioon ottaen PLGA-kalvoja on tutkittu lupaavin tuloksin joko yksinään tai viime aikoina yhdistettynä muihin materiaaleihin. Taulukossa 1 esitetään PLGA-kalvoja hammaslääketieteessä koskevia eläin- ja ihmistutkimuksia.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PLGA-kalvoja tutkittiin parodontiitin uudistamiseksi. Scaling- ja juurisuunnittelumenetelmät, joita seurasi PLGA-kalvojen asettaminen, johtivat merkittävään kliiniseen kiinnittymiseen ja luun lisääntymiseen mandibulaaristen kakkosmolaarien distaalisissa defekteissä , kun taas hiljattain bioaktiivista ja resorboituvaa PLGA-kalvoa on käytetty calvariaalisissa defekteissä parantamaan luun paranemista kaneilla . Erilaisten aktiivisten aineiden lisääminen PLGA-kalvoihin johti parempiin tuloksiin. Näin ollen PLGA-kalvoa, joka oli päällystetty atelokollageenigeelillä, joka sisälsi rhBMP-2:ta, käytettiin alaleuan läpileikkausten ja defektien rekonstruktiossa, ja histologiset analyysit viittaavat siihen, että PLGA-kalvo imeytyi vähitellen ja korvautui kuituisella sidekudoksella tai luukudoksella . Lisäksi PLGA:han vartettuja hyaluronihappokaksoiskalvoja on testattu menestyksekkäästi luun ohjatussa regeneraatiossa rotilla, mikä johti 63,1 prosentin peittoon luuvian alueella ilman kielteisiä vaikutuksia . Hyaluronihappo-PLGA syntetisoitiin 150 nm:n nanohiukkasina ja sisällytettiin sen jälkeen 33 mikronin kokoiseen HA-PLGA-kaksoiskerroskalvoon, joka hajosi täysin ja imeytyi kokonaan 12 viikossa . Myös yhdistetyt makrohuokoiset bioresorboituvat kalvot luun paranemista varten valmistettiin polymaitohappo-co-glykolihappo-co-ε-kaprolaktonin (PLGC) yhdistelmästä. Kuuden kuukauden tutkimuksessa koiran alaleuassa käytettiin erilaisia PLGC-kalvoja yksinään tai titaanilla vahvistettuna, ja kaikissa näkyi enemmän luuta kuin kontrolleissa, vaikka kalvoja käytettiin yksinään tai yhdessä autologisen luun kanssa . Viimeaikaisissa tutkimuksissa käytettiin happiplasmalla ja SiO2-nanohiukkasilla käsiteltyjä PLGA-kalvoja, jotka onnistuivat edistämään 59 %:n luun uudelleenmuodostumista paljon enemmän kuin pelkät PLGA-kalvot tuoreessa kokeessa kanin kallolla .
Muissa tutkimuksissa keskityttiin erilaisten kalvojen, kuten kollageenin, polylaktidi/polyglykolidi-kopolymeerin ja sitruunahappokopolymeerin, in vivo -käyttäytymiseen. Tulokset eivät osoita tilastollisia eroja näiden kalvojen välillä . Myös PGA/PLA-polyglykoli-/polymaitohappokopolymeerikalvo johti suhteellisen samanlaisiin tuloksiin kuin kollageenikalvojen käyttö . Tilastollisesti merkitseviä eroja ei myöskään havaittu, kun PLGA-kalvojen sijasta käytettiin sidekudossiirrännäisiä, mikä viittaa siihen, että parempia tuloksia saatiin, kun polymeerikalvoon lisättiin hydroksiapatiittia. Tuoreessa 40 potilasta koskeneessa tutkimuksessa todettiin, että PLGA-kalvolla pystyttiin menestyksekkäästi arvioimaan luun regeneraatiota, mutta kontrolli osoitti parempia tuloksia regeneroidun luun horisontaalisen paksuuden säilyttämisessä ja osoitti vähemmän pehmytkudoskomplikaatioita . Kaiken kaikkiaan luustoa edistävien tekijöiden tai muiden materiaalien lisääminen PLGA-kalvoihin näyttää parantavan tuloksia luukudoksen regeneraatiossa.
4. PLGA-telineet
PLGA-telineitä käytetään tällä hetkellä itsenäisinä biomateriaaleina, solukantajina tai lääkkeiden annostelulaitteina . Lääketieteellinen tutkimus hyötyy PLGA-telineiden kehittämisestä perustamalla monia potentiaalisia sovelluksia sellaisilla aloilla kuin sydänkudoksen uudistuminen , haavan paraneminen , luukudoksen ohjattu luun uudistuminen , kasvutekijöiden ja geenien toimittaminen ja kantasolujen viljely . Viime vuosina luukudosteknologian alalla on panostettu paljon sellaisten biohajoavien telineiden kehittämiseen, joilla on sekä erinomainen bioyhteensopivuus että mekaaniset ominaisuudet, jotka jäljittelevät luonnollisten luukudosten ominaisuuksia. PLGA-telineitä on käytetty vaurioituneiden kudosten uudistamiseen esimerkiksi luunmuodostuksessa tai regeneratiivisessa hammaslääketieteessä yhdessä kantasolupohjaisen hoidon kanssa . Taulukossa 2 esitetään tutkimuksia, jotka koskevat PLGA-telineiden sovelluksia luun paranemisessa ja regeneraatiossa. Luunmuodostusta saatiin aikaan PLGA-kantajilla, joihin oli lisätty autogeenista luusiirrettä tai erilaisia luun muodostumista edistäviä aineita, kuten luun morfogeneettistä proteiinia 2 BMP-2 tai simvastatiinia . Alveolaariharjanteen lisääminen, jota tarvitaan kipeästi hammasimplanttihoidossa, saattoi myös hyötyä PLGA-materiaaleista, sillä atrofisia alueita rekonstruoitiin käyttämällä bioresorboituvaa PLGA:ta, luuallograftia ja osteoinduktiivista proteiinia, kuten rhBMP-2:ta. Pussit olivat huomattavasti suuremmat rotilla, joita hoidettiin louhinnan jälkeen PLGA/PEG1:llä, jo 4 viikon implantoinnin jälkeen . Myös simvastatiinilla ja SDF-1α:lla ladatut PLGA-telineet edistivät luun regeneraatiota merkittävästi enemmän kuin kontrollit hiiren calvariaalisissa defekteissä . Lisäksi rekombinantti-ihmisen luumorfogeneettisten proteiinien lisääminen PLGA-gelatiinisienitelineisiin osoitti huomattavasti suurempaa luunmuodostusta ilman immuniteetti- tai muita haittavaikutuksia alveoliharjun augmentoinnissa koirilla .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PlGA/CaP-komposiittitelineitä on sovellettu myös luunregeneraatiomenetelmissä (yksin tai yhdessä osteoblastisolujen kanssa ). PLGA/CaP (kalsiumfosfaatti) kaksikerroksista biomateriaalia käytettiin suurempaan parodontaaliseen regeneraatioon luokan II furkaatiodefekteissä koirilla kuin perinteiset joustavat kalvot, jotka osoittivat suurempia luun volumetrisiä arvoja, trabekulaarista lukumäärää ja trabekulaarista paksuutta . PLGA/CaP:n lisäksi muut komposiitit, kuten PLGA/apatiittitelineet ja PLGA/β-tralsumifosfaattitelineet, ovat osoittautuneet biotehokkaiksi luunmuodostuksessa. Koirien parodontaalisiin defekteihin muodostui huomattavasti enemmän sementtiä ja luuta sen jälkeen, kun niitä oli hoidettu rhGDF-5:llä, joka oli päällystetty beeta-trikalsiumfosfaattihiukkasiin (beeta-TCP) ja upotettu bioresorboituvaan poly(maito-co-glykolihappo)-komposiittiin (PLGA) . Lisäksi PLGA-telineitä käytettiin yksin tai yhdessä solujen kanssa leukanivelen augmentoinnissa. Luun uudistuminen saatiin aikaan kylvämällä PLGA-telineeseen luuytimen mesenkymaalisia kantasoluja tai hammasytimen kantasoluja . Lisäksi PLGA/hydroksiapatiittitelineet ovat todistetusti edistäneet kantasolujen solujen proliferaatiota ja erilaistumista. Luuta uudistettiin myös käyttämällä PLGA/hydroksiapatiittitelinettä, johon oli kylvetty dedifferentioituneita rasvasoluja, tai PLGA-kalsiumfosfaattitelinettä, johon oli kylvetty luuytimen kantasoluja. Luuytimen kantasolujen lisääminen PLGA-kalsiumfosfaattitelineisiin osoitti 20 kertaa enemmän luunmuodostusta kuin pelkät telineet .
Polymeerimateriaaleja on käytetty telineinä ohjaamaan hammaslääketieteellisiä kantasoluja tavoitteena luoda hampaiden kaltaisia rakenteita. PLGA-materiaaleja on käytetty dentiinin regenerointiin tai dentiinin kaltaisten rakenteiden tuottamiseen . Tutkijat pystyivät kylvämään ja kasvattamaan hammasytimen kantasoluja PLGA-telineisiin, ja nämä telineet siirrettiin kaneihin, ja ne näyttivät tuottavan osteodentiinin kaltaisia rakenteita sekä putkimaisia kaksikerroksisia rakenteita, jotka koostuivat pystysuoraan samansuuntaisista rinnakkaisista putkista, jotka muistuttivat putkimaista dentiiniä . Lisäksi PLGA/trikalsiumfosfaatti, jossa oli hampaan silmusoluja, synnytti dentiinin ja selluloosan kaltaisia kudoksia . Sian hammasytimen kantasoluja kylvettiin PLGA-telineisiin ja istutettiin rotankanaviin poistetuista hampaista, jotka asetettiin minisikojen tuoreisiin hampaiden poiston jälkeisiin pistorasioihin . Histologinen analyysi osoitti 10 viikon istutuksen jälkeen, että kanavan seinämiin oli kerrostunut uutta orgaanista matriksia ja että kanavan seinämiin oli kerrostunut jatkuva kerros polarisoituneita tai polarisoitumattomia soluja, joilla oli pylväsmäinen tai spindelin muotoinen morfologia . Myös PLGA-telineen rasvakudoksesta peräisin olevat stroomaaliset solut regeneroivat luuta, parodontaaliligamenttia ja sementtikerroksia . Taulukossa 3 esitetään PLGA-telineiden tärkeimmät sovellukset regeneratiivisessa hammaslääketieteessä.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Vaikka ne osoittavat lupaavia tuloksia erilaisissa sovelluksissa, PLGA-telineiden bioyhteensopivuudesta keskustellaan. PLGA:n hajoamistuotteet (maito- ja glykolihappo) voivat laskea ympäröivien kudosten pH:ta aiheuttaen tulehduksia tai vierasesinereaktioita in vivo . Happamat hajoamistuotteet voivat myös estää apatiittikiteiden muodostumista, mikä johtaa oletettavasti puutteelliseen osteointegraatioon. Bioresorboituvien polyesterien hydrofobiset ominaisuudet vaikuttavat negatiivisesti niiden solujen tarttumiseen. Lisäksi PLGA-materiaaleihin on sisällytetty lupaavin tuloksin erilaisia hiukkasia: titaanin nanohiukkasia , tripolyfosfaatin nanohiukkasia , demineralisoituja luuhiukkasia ja nanoapatiittihiukkasia, jotta voitaisiin vähentää tulehdusta ja parantaa PLGA:n bioyhteensopivuutta. Myös PLGA-telineet funktionalisoitiin fibronektiinillä ja PLGA-kuidut päällystettiin apatiittikerroksella . Toinen ongelma on se, että syljestä syntyneet aerobiset ja anaerobiset mikro-organismit tarttuivat huomattavasti enemmän PLGA:han kuin muihin polymeerisiin (PLLA ja PLLA-TCP) telineisiin. E. faecalis (bakteeri, jota esiintyy toistuvissa endodonti-infektioissa) ja P. gingivalis (parodontiittiin liittyvä patogeeni) tarttuivat eniten PLGA-telineeseen, mikä herättää huolta mahdollisista implanttiin liittyvistä infektioista .
5. PLGA-mikrohiukkaset
Konsepti polymeeripohjaisten pitkäaikaiseen vapautumiseen perustuvien jakelujärjestelmien käyttämisestä terapeuttisten lääkeainepitoisuuksien ylläpitämiseksi pidempiä aikoja on hyväksytty vuosikymmeniä . Mikro- ja nanohiukkaset ovat muita menetelmiä suositeltavampia niiden valmistuksen ja käytön joustavuuden vuoksi . PLGA-mikrohiukkasten useita lääketieteellisiä sovelluksia ovat muun muassa geenien siirto , syöpähoito ja rokotteet . PLGA-mikrohiukkasia on tutkittu menestyksekkäästi monilla hammaslääketieteen aloilla, kuten endodonttihoidossa , karieksen rokottamisessa , regeneratiivisessa hammaslääketieteessä , hammaskirurgiassa tai parodontologiassa . Myös taulukossa 4 esitetään yhteenveto PLGA-mikrohiukkasten tärkeimmistä sovelluksista hammaslääketieteessä.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Endodontiassa PLGA- ja zeinimikropallot pystyivät luovuttamaan amoksisilliinia merkittävinä pitoisuuksina juurikanavaan ja ylittivät asianmukaisen endodonttisen desinfektion edellyttämät pitoisuustasot . Amoksisilliini valittiin, koska se tehoaa Enterococcus faecalis -bakteeriin, joka on endodonttisten epäonnistumisten aiheuttaja ja joka on kaikkein vastustuskykyisin juurikanavapreparaateille ja kanavasisäisille sidoksille . Lisäksi rekombinantti Streptococcus mutans -glukaania sitovaa proteiinia D (rGbpD) sisältävistä PLGA-mikropalloista voi syntyä tuleva hammaslääketieteellinen rokote, kuten kitosaanilla päällystetyillä PLGA-mikropalloilla immunisoituja rottia koskeva tutkimus osoittaa. PLGA-mikropalloihin sisällytetyt kasvutekijät indusoivat tertiäärisen dentiinin muodostumista , kun taas trombiinilla ladatut poly(D,L-laktidi-co-glykolidi)-mikropallot muodostivat uuden biohajoavan hemostaattisen laitteen. Myös parodontologia voi hyötyä PLGA-mikrohiukkasten kontrolloidusta annostelusta. PLGA-kantajiin on sisällytetty monenlaisia aineita, joita on vapautettu hitaasti paikallisesti parodontiitin hoitoon ja uudistamiseen: tetrasykliiniä, doksisykliiniä tai klooriheksidiiniä. Hydroksiapatiittia ja ofloksasiinia sisältäviä PLGA-mikropalloja valmistettiin käytettäväksi paikallisena lääkeannostelujärjestelmänä parodontiitin hoidossa, ja ne osoittivat hyviä tuloksia S. aureusta ja E. coli -bakteeria vastaan, kun taas kasvu- ja erilaistumistekijöillä täytetyt PDLLA-PLGA-mikrohiukkaset kykenivät kiihdyttämään osteogeneesiä, luukypsymistä, kuitujen uudelleensuuntautumista ja sementogeneesiä parodontaalisen laitteiston parodontiitin hoidossa rottien yläleuassa . Luun regeneraatio on hammaslääketieteen ala, johon useimmat PLGA-mikrohiukkasia koskevat tutkimukset keskittyvät. Estrogeenin (sukupuolisteroidi, joka lisää luunmuodostusta) solunsisäinen toimittaminen kationisten PLGA-mikrohiukkasten avulla säätelee merkittävästi ihmisen luuytimen mesenkymaalisten stroomasolujen osteogeenistä erilaistumista parantamalla osteogeenisten erilaistumismarkkereiden ALP- ja Cbfa-1-ilmaisuja 1 ja 2 viikon kuluttua . Simvastatiinia , kasvutekijöitä tai deksametasonia sisältävät PLGA-mikropallot paransivat merkittävästi luun muodostumista. Myös kasvutekijöillä ladattuja PLGA-mikrohiukkasia käytettiin titaaniimplanttien parempaan osteointegraatioon, kun taas bifosfonaatti-PLGA-mikrohiukkasia voidaan tulevaisuudessa käyttää alveolaarisen luun resorption hoitoon. Fluvastatiinia sisältäviä injektoitavia PLGA-mikropalloja kehitettiin parantamaan osteogeneesiä titaaniimplanttien ympärillä rotan sääriluussa, ja yhden injektion jälkeen fluvastatiinia sisältävät PLGA-mikropallot stimuloivat turvallisesti luunmuodostusta titaaniimplanttien ympärillä ja paransivat luun mekaanisia ominaisuuksia . Implanttien biomekaaninen kestävyys parani insuliinilla ladattujen PLGA-mikrohiukkasten lisäämisen jälkeen, kuten tyypin I diabeettisilla rotilla tehdyssä eläinkokeessa todettiin . Lisäksi PLGA-mikrohiukkasia käytettiin titaani-implanttien parempaan osseointegraatioon myös tyypin II diabeetikoilla , sillä PLGA-mikrohiukkaset vapauttivat hitaasti insuliinin kaltaista kasvutekijää I 30-40 päivän ajan ja johtivat luun kertymiseen titaani-implanttien rajapinnan ympärille. PLGA-mikrohiukkasia sisältävä teline, johon oli ladattu luun morfogeneettistä proteiinia (rhBMP-2), indusoi tehokkaammin implantin osseointegraatiota kuin sama teline, johon proteiini oli kapseloitu suoraan ilman PLGA-mikrohiukkasia. Mikrohiukkasten käyttö aiheutti myös useita käytännön ongelmia. Kun hiukkasia tutkittiin implanttihoitomenetelmissä, jotkut kirjoittajat raportoivat PLGA-lääkkeiden häviämisestä implantin asettamisen aikana. Erilaiset lähestymistavat, kuten PLGA-mikrohiukkasten kanssa sekoitetun veren lisääminen implanttireikään tai PLGA:n kanssa sekoitetun veren lisääminen titaaniimplantteihin , osoittivat PLGA-mikrohiukkasten merkittävää häviämistä mekaanisen kitkan vuoksi.
Lukuiset hammaslääketieteelliset sovellukset, joissa PLGA-hiukkasia voidaan käyttää, ovat rohkaisevia. Lupaavat tulokset luunregeneraatioalalla ja parodontologiassa saattavat vaatia lisätutkimuksia ja kliinisiä kokeita. Kaiken kaikkiaan polymaitopolyglykolihappojen mikrohiukkaset vaikuttavat lupaavalta kontrolloidulta annosteluvälineeltä hammashoidossa.
6. PLGA-nanohiukkaset
Mikrohiukkaset ja nanohiukkaset suunnitellaan pääasiassa kohdennetuiksi lääkeaineiden annostelujärjestelmiksi, joiden tavoitteena on minimoida vapaiden lääkeaineiden käyttöön liittyvät sivuvaikutukset. Nanohiukkasista on käytetty erilaisia termejä: nanokantajat, nanohiukkaset, nanosysteemi, nanokiekko, nanomato, nanorodi, nanoputki, lääkeaine-polymeerikonjugaatit, lääkeaine-proteiinikonjugaatit, liposomit, polymeerimikellot, dendriimerit ja lääkeaineiden nanokiteet . Nanohiukkaset tarjoavat monenlaisia etuja, kuten pienemmän hiukkaskoon, joka helpottaa soluihin tunkeutumista, suuremman sulkemistehokkuuden, joka lisää lääkeaineen vapautumista, pienemmän pienimmän estävän pitoisuuden ja pienimmän bakteerikonsentraation, mikä tarkoittaa, että parempi antibakteerinen aktiivisuus saavutetaan pienemmällä lääkemäärällä . Lääketieteen alalla PLGA-nanohiukkasia kehitettiin geenin kantajiksi, ja niitä on myös tutkittu laajasti rokotteiden jakelujärjestelminä tai syöpähoidossa. Kohdistetut PLGA-nanohiukkaset, mutta eivät mikrohiukkaset, kuljettavat antigeenia spesifisesti ihmisen dendriittisoluihin .
PLGA-nanohiukkasia voidaan käyttää monissa eri sovelluksissa hammaslääketieteessä, kuten taulukosta 5 käy ilmi. Minosykliinillä ladatut PLGA-nanohiukkaset osoittivat parempaa antibakteerista aktiivisuutta kuin vapaan minosykliinin käyttö, ja ne voivat tarjota potentiaalisen kantajajärjestelmän antibioottien kuljettamiseen parodontokudoksiin. Minosykliinillä ladattujen nanohiukkasten inhibitiovyöhyke (9,2 mm) oli suurempi kuin vapaan minosykliinin (3,5 mm) inhibitiovyöhyke Aggregatibacter actinomycetemcomitansia vastaan, joka on tärkein patogeeni parodonti-infektioissa . Lisäksi metyleenin sinisellä ladatuilla PLGA-nanohiukkasilla oli suurempi fotodynaaminen vaikutus kuin vapaalla MB:llä, ja ne tappoivat noin yhden kertaluokan verran E. faecalis -biofilmilajeja (mikro-organismia, jota tavataan endodonttisissa epäonnistumisissa) kokeellisesti infektoiduissa ihmisen irrotettujen hampaiden juurikanavissa . Myös metyleenin sinisellä ladatuilla PLGA-nanohiukkasilla oli suurempi fotodynaaminen vaikutus kuin vapaalla MB:llä ihmisen hammasplakin bakteerisuspensioissa sekä 14:ltä kroonista parodontiittia sairastavalta potilaalta kerätyissä biofilmeissä. Metyleenin sinisellä valonherkistimellä ladattuja PLGA-nanohiukkasia voitaisiin siis käyttää endodontiatulehduksissa sekä kroonista parodontiittia sairastavilla potilailla todettujen ihmisen hammasplakin bakteerien vähentämisessä. Lisäksi PLGA-nanohiukkaset parantavat merkittävästi luunregeneraatiotekniikoita, sillä ne tuottavat lupaavin tuloksin kasvu- ja erilaistumistekijöitä. Luun morfogeneettisellä proteiinilla-2 ladattujen PLGA-nanohiukkasten toimittaminen luuytimen mesenkimaalisille kantasoluille aiheutti paljon laajempaa luunmuodostusta in vivo kuin pelkällä BMP-2:lla ladattujen nanohiukkasten tai osteogeenisesti erilaistuneiden kantasolujen implantointi . Myös simvastatiinia sisältäviä PLGA-nanohiukkasia käytettiin tehostamaan luuytimen mesenkymaalisten kantasolujen osteogeneesiä, jota voidaan käyttää edelleen luun regeneraatiossa . Kasvutekijää sisältäviä PLGA-nanohiukkasia on käytetty menestyksekkäästi myös implanttihoidossa, jossa on stimuloitu luun muodostumista luuhun asetetun hammasimplantin pinnan vieressä . Histomorfometrinen analyysi osoitti, että keskimääräinen luun ja implantin välinen kontaktiprosentti oli 44 prosenttia jo 12 viikon kuluttua implantoinnista kanin sääriluussa . Näissä tutkimuksissa saadut tulokset ovat lupaavia, mutta tarvitaan lisäkokeita PLGA-nanohiukkasten käytön vaikutusten testaamiseksi hammashoidossa.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
7. PLGA:n rajoitukset
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tähän mennessä PLGA-kalvoilla on ristiriitaisia tuloksia, kun niitä käytetään yksinään luun regeneraatiohoidossa . Jotkut kirjoittajat ehdottivat, että PLGA:lla on rajallinen hyötyvaikutus luun ja parodontin regeneraatiossa. Lisäksi suun mikro-organismit (kuten S. mutans, E. faecalis, P. nigrescens, P. gingivalis, S. sanguis ja C. albicans) näyttävät tarttuvan hyvin PLGA-telineisiin in vitro, ja tämä voi johtaa bakteereihin liittyviin infektioihin in vivo . Tutkimusta olisi tehostettava ja laajennettava, jotta PLGA-mikrohiukkasten käsittelyssä ilmenevät käytännön ongelmat voitaisiin ratkaista. Lisäksi on otettava huomioon PLGA-nanohiukkasia koskevat riittämättömät tiedot hammaslääketieteen alalla.
8. Johtopäätökset
Johtuen niiden biologisesta yhteensopivuudesta PLGA-materiaaleja on tutkittu menestyksekkäästi lähes kaikilla hammaslääketieteen aloilla endodontiasta parodontologiaan ja implantologiaan. In vitro- ja in vivo -kokeiden lupaavat tulokset viittaavat siihen, että PLGA:n sovelluksia koskevia lisätutkimuksia tulisi tehdä hammaslääketieteellisessä tutkimuksessa.
Interesseiden ristiriita
Tekijät ilmoittavat, että tämän artikkelin julkaisemiseen ei liity eturistiriitoja.
Kiitokset
Bogdan Calenic ilmoittaa, että tätä artikkelia on osittain tuettu Euroopan sosiaalirahaston ja Romanian hallituksen rahoittamasta alakohtaisesta toimintaohjelmasta ”Sectorial Operational Programme Human Resources Development” (SOPHRD) sopimuksen nro. POSDRU 141531. Daniela Miricescu kiittää Nuoren tutkijan apurahasta 2014-2016, jonka hän sai Carol Davilan lääketieteen ja farmasian yliopistolta, Bukarest, Romania. Maria Justina Roxana Virlan toteaa, että tämä työ on osittain saanut tukea Euroopan sosiaalirahaston rahoittamasta alakohtaisesta toimintaohjelmasta ”Henkilöresurssien kehittäminen” (SOP HRD) ja Romanian hallituksen rahoittamasta sopimuksesta nro. SOP HRD/159/1.5/S/135760.