KESKUSTELU
Tässä analyysissä, joka koski aikuispotilaita, jotka saivat fosfenytoiinin latausannoksen, havaittiin samankaltaisia hoitotuloksia lihavien ja ei-lihavien potilaiden välillä. Haittavaikutusten esiintyvyys oli samanlainen molemmissa ryhmissä lukuun ottamatta nystagmusta, jota esiintyi useammin ei-lihavien ryhmässä. Koska Vd kasvaa lihavilla potilailla, fosfenytoiini jakautuu näillä potilailla suurempaan tilavuuteen, kun sitä annetaan yhtä suurena painoon perustuvana annoksena. Fosfenytoiini on hydrofiilisempi kuin fenytoiini, minkä vuoksi se jakautuu helpommin seerumiin. Oletamme, että nämä erot ovat johtaneet siihen, että liikalihavuutta sairastamattomien ryhmässä on havaittu enemmän nystagmusta. AED-latauksen lisäannosten tarve oli samanlainen molemmissa ryhmissä.
Bradykardia, ataksia ja nystagmus ovat AE:it, joita voidaan havaita fosfenytoiinin antamisen jälkeen.12,24 Hypotensiota voi esiintyä AED-latauksen antamisen jälkeen, ja se voi vaikuttaa kielteisesti potilaisiin. Eräässä tutkimuksessa fosfenytoiinin latausannoksiin liittyi systolisen verenpaineen (BP), diastolisen BP:n ja keskimääräisen valtimopaineen merkittävä lasku verrattuna potilaisiin, joille annettiin IV-levetirasetaamin latausannoksia.25 Hypotensio oli tutkimuksessamme yleisimmin esiintynyt AE.
Valmistajan suosittelema fosfenytoiinin annostelunopeus on 150 milligrammaa fenytoiiniekvivalenttia minuutissa.23,26 Antonopeus voi vaikuttaa AE:iden esiintymistiheyteen, ja nopeampiin infuusionopeuksiin liittyy useammin esiintyviä AE:itä, erityisesti potilailla, joilla on maksa- tai munuaissairaus, ja potilailla, joilla on hypoalbuminemia.23 Antonopeutta ei voitu määrittää suurimmalla osalla tutkimuksemme potilaista. Useimmat potilaat saivat fosfenytoiinin latausannokset pikemminkin hitaana IV-infuusiona kuin IV-puskuna. Ohimeneviä parestesioita ja kutinaa on raportoitu yleisemmin fosfenytoiinia annosteltaessa kuin fenytoiinia laskimoon annosteltaessa, riippumatta annostelunopeudesta.14,26,27 Potilaspopulaatiossamme ei havaittu yhtään parestesiaa tai tromboflebiittitapausta lääkkeen antamisen jälkeen. Raportteja purppurahansikasoireyhtymästä, joka on vakava mutta harvinainen haittavaikutus, joka on todettu IV-fenytoiinin antamisen yhteydessä, ei ollut.17 Kaiken kaikkiaan tutkimuksessamme raportoidut haittavaikutukset ovat samankaltaisia kuin muissa tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset.14,23,25,-29
Yli puolet potilaistamme sai fosfenytoiinin latausannoksen teho-osastolla tai päivystysosastolla. Kriittisesti sairaat potilaat voivat olla alttiimpia lääkitys-AE:ille myös munuaistoiminnan, nestetilan, albumiinivarastojen ja muiden hemodynaamisten parametrien fyysisten muutosten vuoksi. Kriittisesti sairaat potilaat altistuvat tyypillisesti suuremmalle määrälle lääkkeitä, jotka itsessään vaikuttavat hemodynaamisiin parametreihin. Näiden fysiologisten ja farmaseuttisten vaikutusten vuoksi terapeuttinen lääkeseuranta on olennaista sellaisten lääkkeiden osalta, joiden terapeuttinen indeksi on kapea, erityisesti tehohoitopotilailla.30,31
Lääkkeiden, jotka käyvät läpi laajamittaisen CYP1A2-, 2C9-, 2C19- ja 2D6-metabolian, aineenvaihdunta ja eliminaatio voivat lisääntyä lihavalla potilaalla. Eräässä tutkimuksessa fenytoiinin eliminaatio oli lisääntynyt lihavilla potilailla verrattuna ei-lihaviin potilaisiin.19 Fosfenytoiinin puhdistuman on osoitettu olevan erilainen lihavien ja ei-lihavien ihmisten välillä, koska se metaboloituu suurelta osin CYP2C9:n ja 2C19:n välityksellä.32,33
Lääkkeiden puhdistuma määräytyy usein ihmisen fysiologian eikä lihavuuden mukaan. Koska lihavuuteen liittyy useita lääketieteellisiä liitännäissairauksia, kuten verenpainetauti ja tyypin 2 diabetes mellitus, jotka voivat vaikuttaa negatiivisesti munuaistoimintaan, lääkkeiden puhdistuman muutokset ovat arvaamattomia. Munuaistoiminnan laskeminen standardikaavoilla yliarvioi usein CrCl:n liikalihavuuden yhteydessä.
Ylipainon vaikutuksista lääkkeiden farmakokinetiikkaan on epäselvää näyttöä. Kunkin lääkkeen yksilölliset farmakokineettiset ja farmakodynaamiset ominaisuudet on arvioitava, kun lääkkeitä annostellaan lihaville henkilöille.20,34,-36 Vd vaihtelee suuresti lihavilla, ja näiden lääkkeiden kliinistä vaikutusta on vaikea arvioida.37 Vd voi olla kliinisesti tärkeämpi niille lääkkeille, jotka vaativat nopeaa vaikutuksen alkamista, ja niille lääkkeille, jotka ovat enemmän lipofiilisiä. Jakaantumistilavuuteen vaikuttavat myös kudoksiin ja proteiineihin sitoutuminen. Kriittisesti sairaassa potilasryhmässä nämä ovat huolenaiheita, kun otetaan huomioon, että fosfenytoiini on vesiliukoinen ja sitoutuu 93-98-prosenttisesti albumiiniin.11,19,35 Suurimmalla osalla tutkimuksemme potilaista oli terapeuttinen fosfenytoiinin seerumipitoisuus 24 tunnin kohdalla BMI:stä riippumatta.
Tutkimuksessamme on useita vahvuuksia. Fosfenytoiinilatauksen turvallisuudesta ja tehosta lihavilla potilailla on saatavilla vain vähän tietoa, joka rajoittuu muutamiin tapausselostuksiin. Tämä tutkimus tarjoaa lisätietoa fosfenytoiinin latausannoksia lihavilla potilailla koskevaan kirjallisuuteen. Tämä tutkimus on yksi harvoista, jossa arvioidaan fosfenytoiinia saavien aikuispotilaiden suuren heterogeenisen ryhmän tuloksia ja jossa verrataan ihmisiä, joilla on eri painoindeksi. Samankaltainen tutkimus tehtiin 2-19-vuotiaiden pediatristen potilaiden kohortista, jotka saivat fosfenytoiinin latausannoksia.38 Kyseisissä tuloksissa ruumiinrakenne ei ollut merkittävä tekijä määriteltäessä myöhempää seerumin fosfenytoiinipitoisuutta. Suurimmalla osalla tutkimuksemme potilaista oli terapeuttinen fosfenytoiinipitoisuus seerumissa 24 tunnin kohdalla BMI:stä riippumatta. Havaitut haittavaikutukset olivat samanlaisia kuin muissa fosfenytoiinin turvallisuutta arvioineissa tutkimuksissa. Fosfenytoiinin suositeltu latausannos SE-potilaille on 20 mg/kg.13,39 Tutkimuksemme potilaat saivat mediaanina 19 mg/kg:n latausannoksen.
Tämän tutkimuksen rajoituksiin kuuluu sen retrospektiivinen rakenne. Tämän tutkimuksen tulokset kuvastavat yhden laitoksen kliinistä käytäntöä fosfenytoiinin antamisessa. Muilla laitoksilla voi olla erilaiset käytännöt. Joillakin potilailla ei ollut täydellisiä potilastietoja (kuten pituus tai paino), mikä sulki heidät tutkimuksen ulkopuolelle. Muilta potilailta puuttuivat täydelliset laboratorioarviot (esim. 251 potilaalla ei ollut seerumin albumiiniarvoa), mikä on saattanut vaikuttaa supraterapeuttisten pitoisuuksien esiintyvyyteen. Suljimme pois potilaat (n = 449), joiden seerumin fenytoiinipitoisuutta ei ollut määritetty 24 tunnin kuluessa latausannoksesta. Vaikka jatkuvan kohtausaktiivisuuden suora seuranta olisi tarkin tehon indikaattori, näitä tietoja ei ollut saatavilla tutkimuksen retrospektiivisen luonteen vuoksi; näin ollen tehon merkkinä käytettiin toistuvia annoksia eikä seerumin lääkepitoisuutta. Toistuvien AED-annosten käyttäminen tehon korvikemerkkinä kuvastaa suoraan niitä potilaita, joilla on SE, ja heijastaa todennäköisesti vähemmän tehoa koko tutkimusryhmässä; jätimme kuitenkin mahdollisesti pois potilaita, jotka olisivat voineet vaikuttaa tutkimuksen tulokseen. On myös mahdollista, että nystagmus ja ataksia on jätetty huomiotta tai yksinkertaisesti dokumentoimatta, jolloin näiden haittavaikutusten esiintyvyys on mahdollisesti aliarvioitu.
Koska liikalihavuuden määrä lisääntyy edelleen maailmanlaajuisesti, lääkäreillä on vastuu siitä, että he tietävät ja ymmärtävät, miten elimistö metaboloi lääkkeitä kaikenikäisillä ja -tyyppisillä henkilöillä. Vaikka lääkkeiden annostelusta liikalihavalle väestölle on saatavilla niukasti tietoa, havaitsimme, että nykyinen hallinnointimme, jossa fosfenytoiinia annostellaan tavanomaisella painoon perustuvalla annostelulla ilman empiiristä annoksen säätöä lääkkeen jakautumisvaikutusten huomioon ottamiseksi, ei vaikuttanut kliinisesti merkityksellisiin haittavaikutuksiin tai lopputuloksiin.