Kommentti Biologinen psykiatria
Tutkimukset, joissa tutkitaan suurten masennushäiriöiden (MDD) ja hippokampuksen tilavuuden välistä suhdetta, ovat pitkään painineet kanan ja munan kysymyksen kanssa. Siitä lähtien, kun ensimmäinen raportti julkaistiin, jossa todettiin pienemmät hippokampuksen tilavuudet MDD-potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin (1), kirjallisuudessa on ollut satoja tutkimuksia, joista suurimmassa osassa mutta ei kaikissa on todettu pienemmät hippokampuksen tilavuudet MDD:ssä (2). Mahdollisen kausaalisen nuolen suunta on kuitenkin edelleen ratkaisematta. Tutkimuksissa, jotka tukevat sitä, että MDD-episodit johtavat pienempään hippokampuksen tilavuuteen, on havaittu, että pidempi elinaikaisen masennuksen kumulatiivinen kesto, toistuvien masennusjaksojen kokonaismäärä ja masennuksen varhaisempi alkamisikä ovat yhteydessä hippokampuksen tilavuuden vähenemiseen (2,3). Toisaalta todisteet tukevat myös vastakkaiseen suuntaan osoittavaa kausaalisuusnuolta. Tutkimuksissa, jotka tukevat hippokampuksen rakenteellisen heikkenemisen merkitystä masennuksen etiologiassa, on havaittu, että pienempi hippokampus ennustaa huonompaa kliinistä lopputulosta, ja kaksostutkimuksissa on havaittu geneettisiä vaikutuksia aivojen rakenteisiin, mukaan lukien hippokampus (4).
Yksi selitykseksi MDD:n ja pienemmän hippokampuksen tilavuuden väliselle suhteelle on neurotoksisuushypoteesi (5), jonka mukaan pitkäaikainen altistuminen glukokortikoideille lisää hermosolujen herkkyyttä loukkauksille, mikä lisää toksisten haasteiden tai tavanomaisen kulumisen aiheuttamien vaurioiden määrää. Tämän hypoteesin mukaan hippokampuksen tilavuuden pieneneminen on kumulatiivinen prosessi, joka johtuu useiden vuosien masennuksesta, PTSD:stä tai kroonisesta stressistä. HPA-akselin poikkeavuuksien lisäksi muiden biologisten poikkeavuuksien on äskettäin osoitettu edistävän hippokampuksen tilavuuden vähenemistä: stressin aiheuttama neurotrofisten tekijöiden, erityisesti BDNF:n, väheneminen ja stressin aiheuttama neurogeneesin väheneminen. Prekliinisissä tutkimuksissa useat stressin muodot vähentävät BDNF-välitteistä signalointia hippokampuksessa, kun taas krooninen masennuslääkehoito lisää BDNF-signalointia (6). Samanlaisia muutoksia on havaittu post mortem ihmisten hippokampuksissa, joilla on masennus, sekä seerumin BDNF-pitoisuudessa, vaikka tämä on edelleen kiistanalaista. Toinen tärkeä plastisuuden lähde on aikuisten hippokampuksen neuerogeneesin indusoituminen tai alaspäin säätely, jonka avulla hippokampuksen subgranulaarisen vyöhykkeen neuraaliset esiasteet jakautuvat muodostaen uusia neuroneja, jotka erilaistuvat ja integroituvat dentate gyrusiin (7). Nämä lisämekanismit voivat olla additiivisia tai synergistisiä glukokortikoidien neurotoksisuuden kanssa, ja näyttäisi siltä, että näillä vaikutuksilla on tärkeitä kehitysikkunoita (8). Kun neurotoksisuushypoteesia ehdotettiin, stressin vaikutuksia BDNF:ään ja neurogeneesiin ei ollut kuvattu, ja kirjallisuudessa on edelleen taipumus yksinkertaistaa liikaa stressin aiheuttaman neurotoksisuuden ja hippokampuksen tilavuushäviön välistä yhteyttä. Vaihtoehtoinen selitys suhteelle on haavoittuvuushypoteesi, jossa neurotoksisuushypoteesista poiketen ehdotetaan, että aikuisiän hippokampuksen pienentynyt tilavuus ei johdu kumulatiivisesta altistumisesta MDD:lle, PTSD:lle tai krooniselle stressille vaan pikemminkin siitä, että hippokampuksen pienentynyt tilavuus on geneettisten tekijöiden ja varhaisen stressille altistumisen synnyttämä, stressiin liittyvien häiriöiden ennalta olemassa oleva riskitekijä (9).
Tässä Biological Psychiatry -lehden numerossa julkaistussa Gerritsenin ja kollegoiden raportissa (10) tutkittiin HPA-akselin häiriintyneen toiminnan roolia masennuksen ja pienemmän hippokampustilavuuden välisessä yhteydessä. Raportti on merkittävä useista syistä. Siinä käytettiin tähän mennessä suurinta otosta (n = 636), jossa tutkittiin sekä hippokampuksen että entorinaalisen aivokuoren tilavuuksia masennuksessa. Näyte koostui hyvin luonnehdituista myöhäisvaiheen masennukseen (LLD) osallistuneista, jotka oli jaettu alaluokkiin varhain alkavaan (<50 vuotta) (EOD) ja myöhään alkavaan (> 50 vuotta) masennukseen (LOD). Näyte jaettiin myös niihin, joilla oli tämänhetkinen masennus (määriteltynä siten, että he olivat olleet masentuneita viimeisen vuoden aikana), lieventynyt masennus ja ei koskaan masentunut. Laajennus sekä hippokampuksen että entorinaalisen aivokuoren rakenteellisten erojen tutkimiseen on uutta, sillä niitä on vain harvoin tutkittu yhdessä masennustutkimuksissa. Mikä tärkeintä, kun otetaan huomioon myöhäistä masennusta koskevat havainnot, tutkimus paljastaa, että MDD:n ja hippokampuksen tilavuuden välinen suhde on vielä monimutkaisempi kuin aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet. Tutkimuksessa havaittiin, että yksi tai useampi masennusjakso liittyi pienempiin hippokampuksen tilavuuksiin mutta ei entorinaalisen aivokuoren tilavuuksiin. Varhain alkanut masennus liittyi pienempiin hippokampuksen tilavuuksiin mutta ei entorinaalisen aivokuoren tilavuuksiin, kun taas LOD liittyi pienempiin entorinaalisen aivokuoren tilavuuksiin mutta ei pienempiin hippokampuksen tilavuuksiin. Pienempi hippokampuksen tilavuus ei liittynyt HPA-poikkeavuuksiin.
Havainto, että osallistujilla, joilla oli yksi tai useampi masennusjakso, ja niillä, joilla oli EOD, oli pienemmät hippokampuksen tilavuudet, on johdonmukainen niiden lukuisten tutkimusten kanssa, joissa on havaittu hippokampuksen tilavuuden poikkeavuuksia MDD:ssä, erityisesti osallistujilla, joilla oli enemmän masennusjaksoja, kuten olisi odotettavissa iäkkäillä EOD:tä sairastavilla henkilöillä, jotka ovat kokeneet useita masennusjaksoja. Havainto, että LOD-ryhmällä oli pienemmät entorinaalisen aivokuoren tilavuudet, on kiehtova, koska tämä alue on ensimmäisten joukossa, jolla on havaittu tilavuushäviöitä prekliinisen Alzheimerin taudin yhteydessä (11). Amyloidihypoteesin mukaan aivojen amyloidin kertyminen käynnistää kaskadin tapahtumia, jotka johtavat lopulta solukuolemaan ja aivojen surkastumiseen. Kognitiivisesti normaaleilla henkilöillä on ikäsidonnainen lisäys epänormaalin amyloidin sitoutumisen riskissä: 19 prosentilla tutkittavista on epänormaalia amyloidia 60-69-vuotiaana, 25 prosentilla 70-79-vuotiaana ja 30 prosentilla 80-89-vuotiaana (12). Kun otetaan huomioon näytteen keski-ikä (62 ± 9 vuotta), noin 20 prosentilla voidaan odottaa olevan kohonnut amyloidin sitoutuminen, mikä todennäköisesti viittaa prekliiniseen Alzheimerin tautiin (12). Näin ollen joillakin osallistujilla pienemmät entorinaalisen aivokuoren tilavuudet tässä tutkimuksessa voisivat olla seurausta amyloidin aiheuttamasta neurotoksisuudesta MDD:hen liittyvän tilavuushäviön lisäksi tai sen sijasta.
Tulevaisuudessa iäkkäillä masennuspotilailla on joissakin tutkimuksissa havaittu kohonnut Alzheimerin taudin riski, ja alalla on käyty huomattavaa keskustelua mahdollisuudesta, että masennus on Alzheimerin taudin riskitekijä. Lähes kaikki nämä tutkimukset ovat kuitenkin olleet poikkileikkaustutkimuksia. Viime aikoina on tehty kaksi prospektiivista tutkimusta, joissa otoskoko oli suuri ja joissa MDD:n todettiin olevan merkittävä riskitekijä myöhemmälle Alzheimerin taudille (13,14). Näissä tutkimuksissa osallistujia seurattiin vuosikymmenen ajan ja määritettiin sekä masennusjaksot että dementian esiintyvyys, mikä mahdollisti syy-yhteyden tunnistamisen. Gerritsenin ym. tutkimuksessa on todennäköisesti mukana jonkin verran osallistujia, joilla oli entorinaalisen aivokuoren tilavuushäviö sen vuoksi, että heillä oli prekliinistä Alzheimerin tautia masennushistorian tai nykyisen masennuksen lisäksi. Alkavan ja lievän Alzheimerin taudin tiedetään nostavan kortisolitasoja, mikä johtuu normaalisti estävän hippokampuksen negatiivisen palautesilmukan heikentymisestä (5). Tämä voisi osaltaan selittää poikkeuksellisen kohonneet kortisolitasot, joita havaittiin vain LOD:ssa, kun taas masennuspotilaiden koko otoksessa ei ollut eroa kortisolitasoissa tai suhteessa hippokampuksen tilavuuteen. On huomattava, että suurimmalla osalla LOD-potilaista ei ole prekliinistä AD-patologiaa eikä pienempiä entorinaalisen aivokuoren tilavuuksia. Usein näillä potilailla voi olla vaskulaarisia riskitekijöitä ja/tai liitännäissairauksia, ja usein löydöksiin kuuluu suurempi valkean aineen patologian taakka.
Kokonaislöydöstä, jonka mukaan HPA-akselin aktiivisuuden ja hippokampuksen tilavuuden välillä ei ole yhteyttä MDD:ssä, rajoittaa, kuten kirjoittajat huomauttavat, tutkimuksen poikkileikkausasetelma. Yleisesti ottaen HPA-akselin poikkeavuuksien ei uskota jatkuvan masennusjaksojen välillä. Kun otetaan huomioon, että monet ”tällä hetkellä masentuneista” osallistujista määriteltiin vain siten, että heillä oli ollut masennusjakso enintään 12 kuukautta aiemmin, eikä heillä ollut akuuttia masennusjaksoa, ei ole selvää, että kohonneita kortisolitasoja olisi edelleen esiintynyt, eikä niitä odotettaisi myöskään remitoituneen masennuksen alaryhmässä. Kuten kirjoittajat toteavat, tutkimuksen suunnittelussa tehtiin kompromisseja suuren otoskoon keräämiseksi. Näin ollen tulevassa prospektiivisessa tutkimuksessa olisi tärkeää määrittää HPA-akselin poikkeavuudet, jotka esiintyvät samanaikaisesti masennusjaksojen kanssa, jotta HPA-poikkeavuuden kumulatiivinen esiintyminen ja vakavuus voitaisiin parhaiten suhteuttaa hippokampuksen tilavuuden menetykseen. Tutkimus herättää sen kiehtovan mahdollisuuden, että tulevassa tutkimuksessa, jossa tutkitaan sekä hippokampuksen että entorinaalisen aivokuoren tilavuuksia prospektiivisesti, voitaisiin määrittää näiden tilavuuksien, masennusjaksojen ja HPA-akselin toiminnan välinen kausaalisuuden suunta. Erityisen jännittävää olisi prospektiivinen tutkimus, jossa yhdistettäisiin volumetrinen ja molekulaarinen kuvantaminen amyloidin osalta, jolloin olisi lupaavaa, että monimutkaisesta suhteesta prekliiniseen Alzheimerin tautiin saataisiin lisää tietoa.